發(fā)布時(shí)間：2020-08-06 22:23

【摘要】：一氧化氮(Nitric oxide,NO)作為一種重要的氣體信使分子不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及凋亡息息相關(guān),還與傷口愈合過(guò)程有密切聯(lián)系。目前將NO用于腫瘤治療和促進(jìn)傷口愈合已經(jīng)成為了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。盡管NO在上述研究領(lǐng)域具有重要應(yīng)用前景,但是由于其自身存在的半衰期短、易擴(kuò)散等性質(zhì)極大地限制了它的應(yīng)用。因此,開(kāi)發(fā)生物相容性好、穩(wěn)定性好、能實(shí)現(xiàn)NO可控釋放的供體系統(tǒng)對(duì)腫瘤治療及促進(jìn)傷口愈合具有重大意義�；谏鲜鰡�(wèn)題,本文構(gòu)建了對(duì)腫瘤微環(huán)境和傷口炎癥微環(huán)境響應(yīng)的可注射型智能水凝膠用于腫瘤協(xié)同治療和抑菌促進(jìn)傷口愈合。本論文的水凝膠材料由聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)水溶液和硼酸前驅(qū)體(TSPBA)水溶液兩部分發(fā)生化學(xué)交聯(lián)得到,具體來(lái)說(shuō),本論文主要進(jìn)行了以下兩個(gè)工作:(1)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型水凝膠用于NO可控釋放及腫瘤聯(lián)合治療在該部分工作中,首先將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的PVA水溶液和10%的TSPBA水溶液混合成膠,分別用掃描電子顯微鏡和核磁共振氫譜對(duì)其進(jìn)行了表征。之后在水凝膠內(nèi)負(fù)載化療藥物和內(nèi)源性NO供體L-精氨酸(L-arginine,L-Arg),分別測(cè)試了其藥物釋放情況和NO釋放情況。最后在體療效評(píng)價(jià)結(jié)果表明,聯(lián)合治療方式很好地抑制了小鼠腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)了其生存周期。(2)可控釋NO的智能水凝膠用于抑菌及促進(jìn)傷口愈合在該部分工作中,在水凝膠內(nèi)包覆了內(nèi)源性NO供體L-Arg。首先通過(guò)體外的凝血指數(shù)實(shí)驗(yàn)(Blood Clotting Index,BCI)探究了該水凝膠對(duì)傷口部位滲出液的吸收情況。分別通過(guò)濁度法和平板計(jì)數(shù)法探究了該水凝膠敷料的抑菌性能,聯(lián)合治療組表現(xiàn)出優(yōu)異的抑菌性能。為探究該水凝膠敷料在體應(yīng)用的潛力,分別進(jìn)行了MTT實(shí)驗(yàn)、活/死細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)及皮膚敏感性實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明該智能水凝膠敷料具有極高的生物安全性。在小鼠傷口模型實(shí)驗(yàn)中,通過(guò)測(cè)定生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子表達(dá)量、蘇木精-伊紅染色實(shí)驗(yàn)(Hematoxylin-eosin staining,HE)、馬松染色實(shí)驗(yàn)(Masson)、CD31免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)及F4/80免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)該智能水凝膠對(duì)傷口愈合的促進(jìn)效果。綜上所述,本研究利用ROS響應(yīng)型智能水凝膠包覆內(nèi)源性L-Arg供體,改善了NO半衰期短、易擴(kuò)散的弊端,并將其分別應(yīng)用在腫瘤聯(lián)合治療和抑菌促進(jìn)傷口愈合中。通過(guò)聯(lián)合治療不僅顯著抑制了荷瘤小鼠腫瘤的生長(zhǎng),并且加快了小鼠傷口處轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)、新生血管及巨噬細(xì)胞的表達(dá),對(duì)傷口愈合有明顯地促進(jìn)作用。本研究提出了一種聯(lián)合治療策略,通過(guò)智能水凝膠包覆內(nèi)源性NO供體實(shí)現(xiàn)了抑制腫瘤生長(zhǎng),促進(jìn)傷口愈合的目的,可能為臨床治療提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：西安電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R318.08
【圖文】：

化療藥物被外排出去，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物含量降低，從而降低了化療效可以抑制 P-糖蛋白的表達(dá)，可減弱其對(duì)藥物分子的外排能力，從而使腫對(duì)化療藥物的敏感性，增強(qiáng)化療療效[6]。還有研究表明，NO 可以和光動(dòng)otodynamictherapy，PDT）、放射治療（Radiotherapy，RT）、免疫治療（Impy）形成良好的協(xié)同治療效果[7-9]。1.1.2 常見(jiàn)的一氧化氮供體及其應(yīng)用NO 雖然在生理過(guò)程中有重要作用，但是因?yàn)槠溥^(guò)短的半衰期及擴(kuò)散性導(dǎo)用中有較大的困難。為了解決上述問(wèn)題，許多 NO 供體型藥物逐漸被開(kāi)發(fā)來(lái)[2]。比較常見(jiàn)的有硝普鈉（Sodium nitroprusside，SNP），亞硝基硫oglutathione），嗎多明（Molsidomine）及其衍生物，硝基阿司匹林（Nitro-as衍生物，偶氮摀二醇鈉鹽（NONOates）及 JS-K（O2-(2,4-Dinitrophenyycarbonyl)piperazin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate）系列，上述 NO 供體藥 1.1 所示。

第一章 緒論織中的 NO 濃度異常。因此，設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)可控釋 NO 供體勢(shì)在必行。研究發(fā)基芳香基對(duì)偶氮摀二醇鹽 O2 端進(jìn)行替代時(shí)，可以得到不同響應(yīng)性能的偶衍生物。JS-K 及其衍生物就是這類(lèi)化合物最經(jīng)典的代表。JS-K 對(duì)谷胱甘S-transferases π，GST-π）具有響應(yīng)性能，其釋放 NO 的機(jī)理如圖 1.2（b）獻(xiàn)報(bào)道，JS-K 在治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）方面具有MTT 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，JS-K 對(duì) MM 細(xì)胞株具有明顯毒性，對(duì)正常 MM 細(xì) 0.3~1.2 μmol L-1，對(duì)具有耐藥性的細(xì)胞株的 IC50為 2~2.5 μmol L-1。在型中，JS-K 同樣對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起到了明顯的抑制作用，延長(zhǎng)了裸鼠的生存周床應(yīng)用提供了很好的依據(jù)[11]。然而上述 NO 供體型藥物自身也有一定局限P、NONOates 在正常生理環(huán)境中就會(huì)釋放 NO，在應(yīng)用時(shí)可能會(huì)對(duì)正常生潛在毒性。而具有響應(yīng)性能的 JS-K 水溶性差，在動(dòng)物體應(yīng)用時(shí)受到一定

PEG-b-poly（L-Arg）納米粒子在 iNOS 誘導(dǎo)下產(chǎn)生 NO 殺傷腫瘤治療方面表現(xiàn)出良好的效果，在降低腫瘤化療耐重要作用。如前所述，NO 降低化療耐藥性主要是通部位恢復(fù)對(duì)化療藥物的敏感性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Sung 等首有 pH 響應(yīng)型性能的中空微球，在中空微球中包裹對(duì)ate 和化療藥物鹽酸伊立替康（Irinotecan hydrochlo驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，在 pH 為 6.5 時(shí)，耐藥細(xì)胞系 MCF-7/A白染色可以發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于其他對(duì)照組，經(jīng)響應(yīng)型中空白表達(dá)量明顯降低。尾靜脈注射后該微球在腫瘤處1，成功抑制了小鼠腫瘤的生長(zhǎng)[6]。Yang 等在介孔二體 SNO，并在介孔內(nèi)包覆光熱試劑和化療藥物阿霉 所示，該納米粒子在 808 nm 激光照射下可以有效地O 供體 SNO 發(fā)生化學(xué)鍵的斷裂釋放出 NO，且這種釋果證明，該納米粒子可以有效降低 P-糖蛋白的表達(dá)

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本文編號(hào)：2783049