【摘要】：疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)是客觀描述疾病關(guān)系的全局圖譜,能夠輔助藥物重定位、推斷病因、并發(fā)癥分析、疾病機(jī)理推斷等工作。近年來(lái),雖然基于特定生物醫(yī)學(xué)知識(shí)的疾病關(guān)聯(lián)分析研究不斷進(jìn)步,但是從知識(shí)庫(kù)選用單一疾病屬性限制了疾病關(guān)聯(lián)分析所處的觀察角度。為獲得全面客觀的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),需要將不同視圖的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)整合為一個(gè)統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)。此外,疾病通路間的串?dāng)_同樣反映了疾病之間的關(guān)聯(lián),但基于通路串?dāng)_模型的疾病關(guān)聯(lián)研究尚未有報(bào)道。再有,疾病相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)是疾病機(jī)理的系統(tǒng)模型,但在通路知識(shí)水平上解析其功能目前缺乏易用的工具。本文的研究分為兩個(gè)部分。第一部分探究了現(xiàn)有疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的多維度數(shù)據(jù)融合方法,提出了基于通路串?dāng)_的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法;第二部分基于網(wǎng)絡(luò)指紋框架和通路知識(shí)庫(kù),構(gòu)建了疾病基因網(wǎng)絡(luò)通路解析工具,并用于疾病基因網(wǎng)絡(luò)機(jī)理分析。為了探究現(xiàn)有疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的多維度數(shù)據(jù)融合方法,首先將多個(gè)疾病網(wǎng)絡(luò)的整合轉(zhuǎn)化為多個(gè)相似性網(wǎng)絡(luò)的融合問(wèn)題,借鑒患者相似相網(wǎng)絡(luò)融合方法,提出基于相似性網(wǎng)絡(luò)融合方法SNF的一種解決方案;接著將現(xiàn)有的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)預(yù)處理生成關(guān)于223種MeSH疾病的3個(gè)相似性網(wǎng)絡(luò),分別是在生物過(guò)程水平的疾病相似性網(wǎng)絡(luò)B-HDN,在基因機(jī)理水平的疾病相似性網(wǎng)絡(luò)M-HDN和癥狀表型水平的疾病相似性網(wǎng)絡(luò)S-HDN,應(yīng)用SNF網(wǎng)絡(luò)融合方法構(gòu)建了多視圖融合的疾病相似性網(wǎng)絡(luò)mvHDN;再基于mvHDN聚類(lèi)得到22個(gè)疾病社團(tuán),發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與融合前3個(gè)相似性矩陣中社團(tuán)結(jié)構(gòu)有差異。然后進(jìn)行了疾病社團(tuán)和邊貢獻(xiàn)度的聯(lián)合分析:統(tǒng)計(jì)了7種邊貢獻(xiàn)度類(lèi)型的社團(tuán)內(nèi)部邊數(shù)量和占比,結(jié)果顯示社團(tuán)內(nèi)部邊在S-HDN貢獻(xiàn)的邊中占比對(duì)大;再統(tǒng)計(jì)了全部社團(tuán)內(nèi)部邊中各類(lèi)邊貢獻(xiàn)度類(lèi)型數(shù)量和占比,B-HDN所貢獻(xiàn)的邊在社團(tuán)內(nèi)部邊中占比最大。再將社團(tuán)分類(lèi)和MeSH疾病分類(lèi)編碼對(duì)比,發(fā)現(xiàn)mvHDN的疾病社團(tuán)與疾病分類(lèi)系統(tǒng)大體相似,但是2/3的疾病社團(tuán)有不同MeSH編碼出現(xiàn);從各疾病類(lèi)別的社團(tuán)分布情況看:某些疾病類(lèi)別獨(dú)占了mvHDN疾病社團(tuán),另一些疾病類(lèi)別廣泛散布于多個(gè)疾病社團(tuán);最后討論了mvHDN疾病社團(tuán)暗示的一些新的疾病關(guān)聯(lián)。為了建立基于通路串?dāng)_的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法,首先提出了通路串?dāng)_模型的新的疾病關(guān)聯(lián)定義,接著從KEGG中的通路數(shù)據(jù)庫(kù)提取“Human Diseases”數(shù)據(jù)集,預(yù)處理得到67條重要疾病通路和102條生物學(xué)基本通路。然后搜索基本生物學(xué)通路的串?dāng)_邊,發(fā)現(xiàn)約1/5的邊屬于串?dāng)_邊;接著計(jì)算了關(guān)于邊的4項(xiàng)拓?fù)鋵W(xué)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)基本生物學(xué)通路的串?dāng)_邊與非串?dāng)_邊相比拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)顯著不同;之后分析了串?dāng)_邊在通路中的分布情況,發(fā)現(xiàn)串?dāng)_邊和串?dāng)_基因傾向于集中在少數(shù)最串?dāng)_通路中;然后用相似的計(jì)算過(guò)程分析了疾病通路的串?dāng)_,發(fā)現(xiàn)1/4以上的邊屬于串?dāng)_邊,串?dāng)_邊與非串?dāng)_的拓?fù)鋵W(xué)屬性差異顯著,串?dāng)_邊和串?dāng)_基因在少數(shù)最串?dāng)_通路中的集中分布趨勢(shì)比基本生物學(xué)通路更明顯;接下來(lái)分析了基本生物學(xué)通路和疾病通路的串?dāng)_邊類(lèi)型分布;最后統(tǒng)計(jì)通路類(lèi)別間的串?dāng)_邊討論了疾病通路類(lèi)別的串?dāng)_關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。為了給生物學(xué)家提供基于網(wǎng)絡(luò)指紋的疾病基因網(wǎng)絡(luò)通路解析工具,首先擴(kuò)展了網(wǎng)絡(luò)指紋框架,引入了網(wǎng)絡(luò)比對(duì)算法,包含了4種網(wǎng)絡(luò)比對(duì)打分算法;增加了參考網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的來(lái)源,組成了766條參考通路、49個(gè)參考通路數(shù)據(jù)集;并且設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)了基于Java和R的可視化交互分析工具NFPscanner,實(shí)現(xiàn)了通過(guò)瀏覽器進(jìn)行基因網(wǎng)絡(luò)指紋解析的功能,提供了多個(gè)網(wǎng)絡(luò)指紋的并列比較分析、網(wǎng)絡(luò)比對(duì)分析功能;接著以疾病通路為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),證明NFPscanner結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)工具KOBAS通路富集結(jié)果基本一致;接著并列比較分析了新生兒敗血癥相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)和肥胖相關(guān)代謝基因網(wǎng)絡(luò)的指紋,表明了兩者在相關(guān)通路水平的差異點(diǎn);最后開(kāi)發(fā)了開(kāi)源R包NFP,提供了適用生物信息學(xué)人員開(kāi)展網(wǎng)絡(luò)指紋分析的計(jì)算工具,調(diào)用函數(shù)可以計(jì)算查詢(xún)網(wǎng)絡(luò)的指紋和生成網(wǎng)絡(luò)指紋的曲線(xiàn)圖,并且以乳腺癌相關(guān)FOXM1通路網(wǎng)絡(luò)為案例,演示了NFP的使用方法。本文的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在于:一是提出了基于多視角融合方法的多維度疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)融合的解決方案,對(duì)比研究了疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)與疾病分類(lèi)系統(tǒng)的異同點(diǎn);二是構(gòu)建了基于通路知識(shí)庫(kù)和網(wǎng)絡(luò)串?dāng)_的疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖,發(fā)現(xiàn)了疾病類(lèi)別間串?dāng)_關(guān)系;三是發(fā)展了網(wǎng)絡(luò)指紋框架,向其基本框架中加入網(wǎng)絡(luò)比對(duì)算法,使發(fā)展成熟的網(wǎng)絡(luò)比對(duì)算法獲得新的應(yīng)用場(chǎng)景;四是設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了基于網(wǎng)絡(luò)指紋框架的疾病機(jī)理通路解析工具,可應(yīng)用于疾病基因網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的在線(xiàn)解析。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R318
【圖文】：

鄧恩指數(shù)的值域?yàn)閇0, 1]，值越大越好。社團(tuán)個(gè)數(shù)變化時(shí)，鄧恩指數(shù)和連通度會(huì)發(fā)生同時(shí)變化，mvHDN 社團(tuán)聚類(lèi)有效性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2.2，橫軸為預(yù)設(shè)的社團(tuán)個(gè)數(shù)，縱軸為聚類(lèi)有效性指標(biāo)數(shù)值，紅色曲線(xiàn)表示連通度，藍(lán)色曲線(xiàn)表示鄧恩指數(shù)。依據(jù)連通度盡可能小，鄧恩指數(shù)盡可能大的聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)，選擇 22個(gè)疾病社團(tuán)作為最優(yōu)參數(shù)。將疾病的 MeSH 編碼信息與疾病聚類(lèi)社團(tuán)匯總成為疾病社團(tuán)表（附錄 A）。感興趣的是社團(tuán)聚類(lèi)結(jié)果與 MeSH 編碼的差異程度，疾病所屬聚類(lèi)社團(tuán)是唯一的，所以為了簡(jiǎn)化比較工作，假設(shè)疾病對(duì)應(yīng)一個(gè)主要 MeSH 編碼。當(dāng)某個(gè)疾病有多個(gè)MeSH 編碼存在時(shí)，制定的主要編碼認(rèn)定規(guī)則是：首先 223 種疾病數(shù)據(jù)集中出現(xiàn)所有 MeSH 編碼進(jìn)行計(jì)數(shù)，計(jì)算各個(gè) MeSH 編碼的總體頻率

第 33 頁(yè)圖 2.4 疾病社團(tuán)內(nèi)部邊的貢獻(xiàn)度分析分類(lèi)是基于綜合疾病機(jī)理的相似性度量進(jìn)行譜聚完全不借助已知的疾病分類(lèi)知識(shí)庫(kù)，包括DO， mvHDN 的疾病社團(tuán)劃分可以成為一項(xiàng)新的疾和討論新的疾病分類(lèi)模型代表的意義。選取的里面的疾病名稱(chēng)，因此理想情況下疾病社團(tuán)的劃大體上保持一致。將疾病的社團(tuán)劃分和 MeSH 有趣的未知疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系，為解釋某些疾病的機(jī)病社團(tuán)，縱軸表示 MeSH編碼分類(lèi)，顏色飽和

期望發(fā)現(xiàn)有趣的未知疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系，為解釋某些疾病的機(jī)理提供線(xiàn)索。圖2.6中橫軸表示疾病社團(tuán)，縱軸表示 MeSH編碼分類(lèi)，顏色飽和度表示該分類(lèi)組合的疾病個(gè)數(shù)。

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 周智勇;;健康生活方式或能減輕心臟疾病基因風(fēng)險(xiǎn)[J];心血管病防治知識(shí)(科普版);2017年05期

2 袁芳;李靖;;基于功能相似性預(yù)測(cè)疾病基因[J];計(jì)算機(jī)應(yīng)用研究;2012年11期

3 ;人類(lèi)遺傳性神經(jīng)性高頻性耳聾疾病基因(GJB3)的克隆[J];生物工程進(jìn)展;2001年02期

4 王一斌;程詠梅;衛(wèi)澤剛;張紹武;;基于熵聚類(lèi)和雙重篩選策略挖掘動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病基因(英文)[J];生物物理學(xué)報(bào);2014年01期

5 袁芳;周艷紅;何光源;;利用相似顯著性序列特征預(yù)測(cè)白血病疾病基因[J];華中師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2012年04期

6 陳曉紅,陳智;尋找疾病基因的策略進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè);2004年01期

7 趙進(jìn)英,方福德,蔡有余;克隆人類(lèi)疾病基因的定位候選方法[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;1997年05期

8 ;我國(guó)獨(dú)創(chuàng)疾病基因完整體系[J];海內(nèi)與海外;2001年02期

9 趙靜;林麗梅;;基于分子網(wǎng)絡(luò)的疾病基因預(yù)測(cè)方法綜述[J];電子科技大學(xué)學(xué)報(bào);2017年05期

10 王宏;曲曉莉;趙研;張靜;陳麗娜;;基于表達(dá)及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)挖掘動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)疾病基因[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2010年08期

相關(guān)會(huì)議論文 前3條

1 孔令雯;葛正行;;綜述COPD疾病基因多態(tài)性研究進(jìn)展[A];2011年貴州省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)呼吸專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

2 ;疾病基因組中的拷貝數(shù)變異分析[A];2017中國(guó)長(zhǎng)三角遺傳學(xué)大會(huì)會(huì)議手冊(cè)[C];2017年

3 夏詔杰;王忠;郭力;;構(gòu)建中風(fēng)疾病基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的方法研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第14分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 許鐵男;歐洲掀起探索疾病基因熱潮[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

2 薛祖玲　王春;上海市自然科學(xué)牡丹獎(jiǎng)揭曉[N];科技日?qǐng)?bào);2005年

3 李斌;成都學(xué)者研究疾病基因榜上有名[N];成都日?qǐng)?bào);2007年

4 Sharon Begley 編譯 歐文;NIH投巨資找重要疾病基因[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2016年

5 霍冬;現(xiàn)代疾病基因新療法[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2000年

6 記者　 尹寧?kù)o;易感疾病基因檢測(cè)進(jìn)入泰州[N];泰州日?qǐng)?bào);2006年

7 記者 李天舒;我國(guó)將開(kāi)展五類(lèi)重大疾病基因研究[N];健康報(bào);2008年

8 王雪飛;RNA讓疾病基因“沉默”[N];健康報(bào);2006年

9 記者　鄭晉鳴　　通訊員　冷明祥;江蘇院士領(lǐng)銜主攻疾病基因[N];光明日?qǐng)?bào);2002年

10 記者 葉玉躍;查清疾病基因家底[N];浙江日?qǐng)?bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 鄧岳;本體在疾病相關(guān)問(wèn)題中的應(yīng)用研究[D];西安電子科技大學(xué);2016年

2 徐文劍;基于知識(shí)的疾病關(guān)聯(lián)分析與輔助機(jī)理解析[D];軍事科學(xué)院;2018年

3 石凱;基于網(wǎng)絡(luò)模型的疾病相關(guān)模式挖掘方法研究[D];西安電子科技大學(xué);2017年

4 趙志琴;分形和網(wǎng)絡(luò)方法在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)分析中的一些應(yīng)用[D];湘潭大學(xué);2015年

5 郭杏莉;基于網(wǎng)絡(luò)模型的基因相關(guān)預(yù)測(cè)問(wèn)題算法研究[D];西安電子科技大學(xué);2013年

6 袁芳;基于基因功能信息預(yù)測(cè)疾病相關(guān)基因[D];華中科技大學(xué);2008年

7 程健;計(jì)算方法識(shí)別必要基因的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 Malemia Mtisunge Tupochere;利用網(wǎng)絡(luò)方法探索臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)中的疾病關(guān)系[D];北京交通大學(xué);2018年

2 吳慧慧;基于生物網(wǎng)絡(luò)的疾病基因的識(shí)別與分析[D];江南大學(xué);2018年

3 虞佳;基于生物分子網(wǎng)絡(luò)分析的疾病基因預(yù)測(cè)算法[D];西安電子科技大學(xué);2014年

4 董夢(mèng)南;基于分子網(wǎng)絡(luò)的疾病基因預(yù)測(cè)算法[D];西安電子科技大學(xué);2017年

5 陳穎;基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的疾病基因預(yù)測(cè)的研究[D];東北大學(xué);2009年

6 趙艷麗;基于時(shí)序網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)復(fù)合物挖掘與疾病基因預(yù)測(cè)研究[D];華中師范大學(xué);2015年

7 易陽(yáng);基于結(jié)構(gòu)域信息的蛋白質(zhì)復(fù)合物識(shí)別與疾病基因預(yù)測(cè)[D];華中師范大學(xué);2016年

8 邵海珠;基于協(xié)同過(guò)濾的疾病基因預(yù)測(cè)方法[D];西安電子科技大學(xué);2014年

9 王柯靜;基于網(wǎng)絡(luò)分析的肥胖和相關(guān)疾病的關(guān)系研究[D];河北科技大學(xué);2017年

10 李論;基于氨基酸使用偏好及基因功能信息預(yù)測(cè)疾病相關(guān)基因[D];華中科技大學(xué);2008年

本文編號(hào)：2759982