【摘要】：細胞處于一個復雜動態(tài)變化的微環(huán)境中。微環(huán)境包括細胞外基質、化學生長因子、激素和其他類型細胞的影響等,對細胞的行為和生理功能有著非常重要的影響。在體外為模擬細胞天然的微環(huán)境,不同物理、化學性質的生物材料可用于構建豐富多樣的細胞外基質微環(huán)境。理解和認識生物材料-細胞界面相互作用以及優(yōu)化和設計生物材料的結構和性質,將對構建細胞外基質微環(huán)境以及生物醫(yī)學研究(或疾病)模型具有重要的指導意義。本文針對目前醫(yī)學領域廣泛關注的不同疾病模型,選取不同細胞或組織作為研究對象,研究了多種基于生物材料的仿生細胞外基質微環(huán)境,其中包括梯度交聯(lián)水凝膠微環(huán)境、仿生心肌微環(huán)境、納米纖維復合生物因子微環(huán)境,目的是揭示生物材料仿生細胞外微環(huán)境與細胞行為的相互作用,為生物材料的設計和制備奠定理論和實驗基礎,開發(fā)其在生物醫(yī)學中的應用。本文的具體研究內容如下:(1)基于梯度交聯(lián)水凝膠構建了適于多種細胞生長的三維(3D)培養(yǎng)微環(huán)境。在96孔板內通過凝血酶激活谷氨酰胺轉胺酶(FXIIIa)來控制聚乙二醇(PEG)水凝膠的交聯(lián),通過改變水凝膠表面的pH來影響交聯(lián)程度,從而制備了高通量的具有交聯(lián)梯度的水凝膠;實現(xiàn)了多種細胞在三維空間里的生長和延伸,包括骨髓間充質干細胞,成纖維細胞,神經(jīng)元細胞;構建了與臨床疾病研究相關的表皮樣囊腫模型,胰腺腫瘤模型,神經(jīng)元模型,血管生成模型和時序性接種細胞模型等,證明了梯度交聯(lián)水凝膠在細胞3D培養(yǎng)應用的可行性,為下一步相關疾病模型的深入研究奠定了基礎。(2)基于瓊脂糖水凝膠和PDMS構建了適于心肌組織生長的細胞外基質微環(huán)境,設計并構建了心肌芯片裝置。首先使用模板印刷技術制備了生物相容性和導電性良好的3D鉑(Pt)電極,以此為基礎,成功制備了基于瓊脂糖水凝膠和PDMS為基底材料的心肌芯片裝置。利用此芯片,實現(xiàn)了3D心肌組織的體外培養(yǎng),并利用Pt電極監(jiān)測到心肌組織一系列的電生理參數(shù),包括心肌的收縮舒張,搏動速率和動作電位等;利用該裝置研究了外加電刺激對心肌細胞行為的影響,證明了電刺激可以促進新生大鼠心肌細胞的成熟;心肌組織生長并錨定在兩根Pt-PDMS電極柱子上,心肌收縮會帶動柱子發(fā)生位移,基于此得到了心肌的搏動力;本研究成功利用該裝置實時監(jiān)測藥物(異丙腎上腺素)對心肌組織搏動的影響,檢驗了該裝置在藥物篩選中應用的可行性。(3)基于納米纖維支架構建了適于干細胞向成骨細胞分化的微環(huán)境。利用靜電紡絲方法制備了負載羥基磷灰石(HA)的聚羥基丁酸戊酸共聚酯(PHBV)納米纖維支架,骨髓間充質干細胞(MSCs)在不同支架表面的分化實驗表明,HA的引入可以顯著促進MSCs向成骨細胞分化,負載HA后支架上MSCs成骨相關的(包括ALP、OCN、Col I和Runx2)基因表達均上調;探索了MSCs向成骨細胞分化的相關信號通路,主要包括Wnt/β-catenin信號通路,BMP-Smad信號通路,MAPK信號通路(主要包括ERK及p38),對相關信號通路的關鍵蛋白進行分析,發(fā)現(xiàn)MSCs向成骨細胞分化時這些信號通路都被激活,探討了PHBV/HA納米纖維材料在骨組織工程應用的可行性。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R318.08;Q811
【圖文】：

圖 1.1 真核細胞的結構示意圖[26]。一直以來，科學家們對細胞、組織和整個生命體形貌和結構的形成和發(fā)展機理很感興趣。細胞處于一個復雜動態(tài)變化的微環(huán)境中。細胞所處的微環(huán)境包括細胞外基質，化學生長因子，細胞激素和其他類型細胞等，如圖 1.2 所示。

東南大學博士學位論文圖1.3 微環(huán)境在腫瘤發(fā)展中的作用[36]。1.2.3 仿生細胞外基質微環(huán)境1.2.3.1 基于生物材料表面的微環(huán)境在生物醫(yī)學應用領域，生物材料的表面特性尤其重要[43-45]。表面特性，如表面的拓撲結構和表面化學物質，對細胞行為起著決定作用。早在 1914 年，Harrison 課題組就研究了細胞在不同固體結構（如蜘蛛網(wǎng)或乙烯樹脂的音樂唱片）上的不同行為等[46]。對于貼壁細胞，細胞需要黏附在基底上才能生長。這類細胞有很多不同的細胞黏附受體，例如整合素可以與材料表面的化學物質相互作用[47-50]。由于細胞黏附受體可以與多種基質蛋白（如纖連蛋白，膠原，黏連蛋白等）相結合

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本文編號：2715747