【摘要】：隨著納米技術(shù)和分子生物學(xué)的進(jìn)步，具有特殊功能的納米顆粒被廣泛應(yīng)用于疾病的診斷和治療，尤其在腫瘤治療方面。通過(guò)一些功能性分子修飾納米顆粒，使功能化納米顆粒在醫(yī)學(xué)治療中具有體內(nèi)實(shí)時(shí)診斷和藥物運(yùn)輸?shù)忍匦裕行У靥岣咧委熜是覝p少藥物副作用。 磁性納米顆粒由于本身固有的磁學(xué)性能而受到廣泛關(guān)注。磁性Fe3O4納米顆粒因其制備方法簡(jiǎn)單，生物相容性好以及表面易修飾等特性，被廣泛應(yīng)用于磁性分離，生物傳感器，體內(nèi)醫(yī)學(xué)成像，藥物輸送，組織修復(fù)等方面，對(duì)腫瘤治療而言，其存在以下問(wèn)題：1.如何在磁性Fe3O4納米顆粒上，構(gòu)建刺激性響應(yīng)智能納米藥物控釋系統(tǒng)，使其在惡性腫瘤組織中實(shí)現(xiàn)智能按需釋藥；2.如何評(píng)價(jià)磁性Fe3O4顆粒藥物載體在活體動(dòng)物中的作用效果，從而為其在臨床的安全使用提供科學(xué)依據(jù)。 基于上述問(wèn)題，本文以生物大分子修飾磁性Fe3O4納米顆粒為構(gòu)建了具有溫度響應(yīng)性磁性脂質(zhì)體藥物控釋系統(tǒng)、還原響應(yīng)性自組裝磁性藥物控釋系統(tǒng)及pH-響應(yīng)性酰肼/聚（甲基丙烯酸甲酯）(PMMA)修飾磁性藥物控釋系統(tǒng)。本文對(duì)上述三種藥物控釋系統(tǒng)進(jìn)行了一系列材料表征、藥物控釋以及體外生物學(xué)評(píng)價(jià)。此外，對(duì)pH-響應(yīng)性PMMA修飾磁性藥物控釋系統(tǒng)還進(jìn)行了動(dòng)物體內(nèi)腫瘤抑制評(píng)價(jià)，考察了該系統(tǒng)對(duì)動(dòng)物體內(nèi)各器官所產(chǎn)生的副作用，為磁性Fe3O4納米顆粒更好地應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)提供科學(xué)依據(jù)。主要研究?jī)?nèi)容如下： 1.小尺度Fe3O4納米顆粒的合成。 利用化學(xué)溶膠-凝膠法、化學(xué)共沉淀法和熱分解法合成了尺寸小于100nm的Fe3O4納米顆粒。透射電子顯微鏡觀察表明：溶膠-凝膠法制備的Fe3O4納米顆粒呈圓形，分散性差，粒徑為90.4±4.7nm；化學(xué)共沉淀法制得的油酸包裹的Fe3O4納米顆粒呈圓形，分散性好，粒徑為14.3±3.9nm；熱分解法制得的Fe3O4納米顆粒在320℃下分解成圓形，380℃下呈立方體形，且分散性均很好，粒徑分別為16.5±2.1nm及30±4.1nm。傅里葉變換紅外光譜分析表明：所制得的納米顆粒均在590cm-1處有特征峰，表明所制材料為Fe3O4。磁滯回線結(jié)果表明，四種Fe3O4納米顆粒的磁化強(qiáng)度值分別為：27.113emu/g，57.759emu/g，38.599emu/g，26.998emu/g。 2.溫度響應(yīng)性磁性脂質(zhì)體智能藥物控釋系統(tǒng)的構(gòu)建與生物學(xué)評(píng)價(jià)。 在溫敏性脂質(zhì)體中摻入粒徑為14.3±3.9nm疏水性Fe3O4顆粒構(gòu)建溫度響應(yīng)性藥物控釋系統(tǒng)。利用Fe3O4顆粒的磁響應(yīng)性，分離純化出所需的磁性脂質(zhì)體。透射電鏡及掃描電鏡觀察表明磁性脂質(zhì)體分散性好，粒徑分布為105.3±13.0nm。傅里葉變換紅外光譜分析，磁滯回線分析及熱重分析證實(shí)磁性脂質(zhì)體已成功制備。分別載入親水性模型藥物羥基熒光素和疏水性藥物阿霉素，利用熒光分光光度計(jì)檢測(cè)在不同溫度下，磁性脂質(zhì)體釋放的藥物量，證實(shí)所制備的磁性脂質(zhì)體藥物控釋系統(tǒng)具有溫度響應(yīng)性。激光共聚焦和透射電鏡觀察表明該藥物載體能被乳腺癌細(xì)胞大量吞噬，并分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。細(xì)胞活性檢測(cè)和細(xì)胞核形態(tài)觀察結(jié)果表明磁性脂質(zhì)體被乳腺癌細(xì)胞吞噬后能將藥物釋放，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或死亡。 3.還原響應(yīng)性兩親性聚合物HA-SS-PLA/Fe3O4自組裝藥物控釋系統(tǒng)的構(gòu)建 與生物學(xué)評(píng)價(jià)。 利用二硫鍵將親水性透明質(zhì)酸（HA）以及疏水性聚乳酸（PLA）交聯(lián)形成兩親性共聚物，通過(guò)其自組裝作用，將疏水性藥物紫杉醇及疏水性磁性Fe3O4納米顆粒包裹至膠束疏水內(nèi)腔中，構(gòu)建外殼親水的還原響應(yīng)性的磁性藥物控釋系統(tǒng)。透射電鏡觀察表明其粒徑為405.4±28.0nm。傅里葉變換紅外線光譜分析、磁滯回線分析及熱重分析結(jié)果表明兩親性共聚物成功制備。紫外分光光度計(jì)檢測(cè)表明：紫杉醇在10mM二硫蘇木糖醇（DTT）加入后發(fā)生爆破式釋放。透射電鏡觀察表明：所構(gòu)建的親水性載藥系統(tǒng)被細(xì)胞的吞噬量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于疏水性的磁性Fe3O4納米顆粒。細(xì)胞活性檢測(cè)以及激光共聚焦觀察細(xì)胞核形態(tài)均表明該藥物系統(tǒng)具有良好的生物相容性，該載藥系統(tǒng)能在細(xì)胞內(nèi)釋藥，并誘導(dǎo)Hela細(xì)胞的凋亡。 4.具有pH響應(yīng)性聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA）修飾磁性納米立方體智能 藥物載體的制備以及體內(nèi)外生物學(xué)評(píng)價(jià) 利用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）包裹磁性Fe3O4納米立方體，繼而將酰肼鍵修飾至PMMA上，最后通過(guò)藥物阿霉素與酰肼鍵形成具有pH響應(yīng)性的腙鍵，從而將藥物加載到該藥物控釋系統(tǒng)。透射電鏡觀察表明PMMA成功包裹于磁性Fe3O4納米立方體表面，并且分散性良好，粒徑分布為32±3nm。傅里葉變換紅外線光譜分析，磁滯回線分析及熱重分析證實(shí)所設(shè)計(jì)的藥物控釋系統(tǒng)已成功制備。通過(guò)紫外分光光度計(jì)實(shí)時(shí)檢測(cè)了阿霉素的釋放情況。透射電鏡和激光共聚焦觀察表明該藥物控釋系統(tǒng)與Fe3O4納米立方體相比，被細(xì)胞吞噬的數(shù)量明顯增多，且都分布于細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞活性檢測(cè)以及細(xì)胞核形態(tài)觀察表明該藥物控釋系統(tǒng)被細(xì)胞吞噬后，藥物的釋放能誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。利用外界磁場(chǎng)將藥物控釋系統(tǒng)靶向至腫瘤組織處，并在腫瘤微環(huán)境的弱酸條件下使腙鍵斷裂，從而導(dǎo)致藥物釋放。裸鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)表明：經(jīng)過(guò)磁靶向引導(dǎo)治療的裸鼠腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制。同時(shí)，通過(guò)對(duì)腫瘤組織切片進(jìn)行HE和TUNEL染色，觀察表明，經(jīng)過(guò)磁靶向引導(dǎo)治療的裸鼠腫瘤出現(xiàn)大面積的壞死。另外，裸鼠各主要器官的HE染色表明，在外界磁場(chǎng)的作用下，該藥物控釋系統(tǒng)能極大地減輕藥物對(duì)活體各主要器官的副作用。
【圖文】：

34成方法，成功制備 PNIPAM@ Fe3O4中空納米核殼結(jié)構(gòu)，該方法制備簡(jiǎn)單，并且大大增加了載藥量[88]。近年來(lái)，一種名為 F127 的三嵌段共聚物被廣泛使用在藥物載體領(lǐng)域，F(xiàn)127 由中間疏水的聚（環(huán)氧丙烷）（PPO）和兩端親水的聚（環(huán)氧乙烷）（PEO）構(gòu)成。F127 由于具有兩親性，，能自組裝成中間疏水，外部親水的藥物載體。F127 在低溫時(shí)（0-5℃）處于流體，但隨著溫度的升高并達(dá)到轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，F(xiàn)127會(huì)迅速發(fā)生溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變，而轉(zhuǎn)變溫度則取決于 PPO 與 PEO 之間的比列大小[87]。2009 年，Labhasetwar 等利用 F127 將油酸@ Fe3O4表面進(jìn)行修飾，通過(guò)靜脈注射注入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn) F127 修飾后的磁性 Fe3O4顆粒在小鼠腫瘤處穩(wěn)定的聚集，并且大大增強(qiáng)了 MRI 的對(duì)比度，如圖 1.1 所示[108]。同年，Jenn-Shing 等將葉酸修飾至 F127 磁性藥物載體上，發(fā)現(xiàn)顯著提升腫瘤組織對(duì)該藥物載體的攝入量，并加強(qiáng)其縱向弛豫時(shí)間，優(yōu)化了在 MRI 中的應(yīng)用[109]。2011 年，Chauhan 等利用 F127包裹 β-環(huán)糊精修飾的磁性納米顆粒，該藥物載體將姜黃等抗癌藥物裝載于 β-環(huán)糊精內(nèi)，利用磁靶向?qū)⑵溥\(yùn)輸至腫瘤組織處，發(fā)揮了抗癌藥物輸送和 MRI 的雙重作用[84]。

Vallet-Regí等利用介孔硅和磁性 Fe3O4組合構(gòu)建一種新。如圖 1.2 所示[80]，在該系統(tǒng)中，磁性 Fe3O4顆粒不再，還充當(dāng)了介孔硅的封堵塞。雙鏈 DNA 一端連接于介連，成功的封堵了介孔硅的儲(chǔ)藥通道，當(dāng)施加交變磁場(chǎng)圍溫度上升，達(dá)到 42℃-47℃時(shí)，DNA 雙鏈發(fā)生斷裂儲(chǔ)藥通道中釋放出來(lái)。該藥物釋放系統(tǒng)提高了載藥量，給藥的目的，是復(fù)合型多功能的智能藥物控釋載體。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R318.08

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本文編號(hào)：2570287