【摘要】：本論文主要設(shè)計(jì)制備了基于香豆素的兩種光響應(yīng)性的生物可降解聚合物膠束用于抗癌藥物阿霉素的包裹和細(xì)胞內(nèi)的光控釋放,以實(shí)現(xiàn)高效腫瘤治療。論文第二章報(bào)道了基于透明質(zhì)酸-g-(7-N,N-二乙基氨基-4-羥甲基香豆素)(HA-g-CM)兩親性聚合物的光響應(yīng)性聚合物膠束,其可靶向到乳腺癌MCF-7細(xì)胞,并通過光控引起癌細(xì)胞內(nèi)DOX的釋放。我們合成了兩種側(cè)鏈接枝不同香豆素量的透明質(zhì)酸HA-g-CM4和HA-g-CM9,二者均可在水中自組裝形成穩(wěn)定的、以HA為殼、香豆素為核的靶向光響應(yīng)性聚合物膠束,動(dòng)態(tài)激光光散射測(cè)定其粒徑為147.2和164.5nnm(粒徑分布在0.17左右),臨界膠束濃度為9.1和15.8mg/L。 HA-g-CM4和HA-g-CM9膠束能物理包裹DOX,熒光光譜法測(cè)定DOX的包封率分別為71.5%和83.3%。該膠束在儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定,但在紫外(UV,110mW/cm2)或近紅外(NIR,785nm,2W/cm2)光照射下,組成膠束疏水內(nèi)核的香豆素和親水的透明質(zhì)酸相連接的氨酯鍵發(fā)生斷裂,香豆素釋放出來,造成膠束的粒徑顯著變大,粒徑分布變寬。體外釋放實(shí)驗(yàn)體現(xiàn)出DOX和香豆素的釋放具有明顯的光響應(yīng)性：在紫外光照5min或近紅外光照60min后,DOX在隨后的48h內(nèi)釋放了大約74.9%和51.7%,而沒有任何光照的該膠束在相同條件下僅有16.7%的DOX泄漏。但是,該膠束對(duì)紫外光的響應(yīng)性要比近紅外光的響應(yīng)性更明顯。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)(MTT試驗(yàn))表明,載DOX的該膠束在被CD44受體過表達(dá)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞靶向內(nèi)吞后,然后在近紅外光照后,72小時(shí)內(nèi)造成57%的癌細(xì)胞死亡,而沒有經(jīng)過光照的相同細(xì)胞僅有35%的細(xì)胞死亡,說明了DOX釋放和細(xì)胞死亡是近紅外光照激發(fā)的；而對(duì)CD44受體不表達(dá)的U-87MG細(xì)胞、經(jīng)過相同光照后,或是MCF-7細(xì)胞預(yù)先用自由HA處理過再光照,僅引起大約25%的癌細(xì)胞死亡,驗(yàn)證了該膠束的特異靶向性。同時(shí),MTT試驗(yàn)表明空聚合物膠束HA-g-CM、聚合物HA-g-lys12、以及光照產(chǎn)生的降解產(chǎn)物HA-g-lys12+CM在測(cè)試濃度范圍內(nèi)(1.0mg/mL)對(duì)MCF-7和U-87MG細(xì)胞基本無毒。熒光顯微鏡觀察結(jié)果表明,載DOX的HA-g-CM膠束能通過受體-配體的相互作用介導(dǎo)的內(nèi)吞而靶向性地進(jìn)入MCF-7癌細(xì)胞內(nèi),并在近紅外光照下高效把DOX釋放出來。 在論文第三章中,我們?cè)O(shè)計(jì)了基于生物可降解兩親聚合物聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PEG-PCL)、 PEG和PCL兩段之間以光響應(yīng)性的4-羥甲基-7-氨基-乙氧基香豆素連接的PEG-CM-PCL的、近紅外光響應(yīng)殼可摒棄的聚合物膠束,用于抗癌藥物的裝載、光(紫外或近紅外)觸發(fā)釋放和有效內(nèi)涵體逃逸。我們?cè)O(shè)計(jì)合成了帶有雙官能團(tuán)的4-羥甲基-7-羥基香豆素,然后通過其酚羥基與溴發(fā)生取代反應(yīng)得到帶有羥基和氨基的、可做連接點(diǎn)的雙官能團(tuán)4-羥甲基-7-氨基-乙氧基香豆素(CM)。同時(shí),我們合成了對(duì)硝基苯甲酸酯活化的功能性聚乙二醇(PEG-4NC),并開環(huán)聚合得到聚己內(nèi)酯和氨基功能化的PCL-NH2。下一步計(jì)劃將該雙官能化的CM與PEG-4NC加成反應(yīng)后再偶聯(lián)PCL-NH2,最終得到聚合物PEG-CM-PCL。這樣得到的聚合物在水中可自組裝成聚合物膠束,還可裝載DOX。在紫外光或近紅外光照下由于中間連接香豆素與PCL的氨酯鍵斷裂,使PEG殼層脫去,形成外層均為氨基的顆粒,有利于其逃離內(nèi)涵體將藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi),有效殺死癌細(xì)胞。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R318.08

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本文編號(hào)：2525359