【摘要】：光熱治療是近年來發(fā)展的一種微創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)，通過激光將腫瘤局部溫度升高來殺死腫瘤細(xì)胞，能夠?qū)崿F(xiàn)定點殺傷，大大降低了全身系統(tǒng)毒性，因此光熱治療被看作是非常有潛力替代手術(shù)的治療腫瘤的技術(shù)之一。然而，有效的光熱治療一般需要光熱治療劑的輔助。目前的無機光熱治療劑具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，但是由于表面修飾困難，，導(dǎo)致其靶向性差、攜載藥物困難，同時無機光熱治療劑的不可降解性也令人擔(dān)憂；有機光熱治療劑一般具有良好的生物相容性，但是其較低的光熱轉(zhuǎn)換效率及光熱穩(wěn)定性、復(fù)雜的合成方法限制了其進一步應(yīng)用。此外，成功的光熱治療還需要借助于合適的成像技術(shù)。所以開發(fā)具有成像功能、高靶向性和載藥能力、高的光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性、制備方法簡單的新型光熱治療劑具有重要的研究意義。 針對目前硫化銅納米粒子光熱治療劑靶向性差、攜載藥物困難等問題，本研究通過將硫化銅納米粒子與微泡超聲造影劑結(jié)合，實現(xiàn)了在超聲診斷輔助下的靶向遞送硫化銅納米粒子至腫瘤部位進行有效的腫瘤光熱治療，大大提高了光熱治療的精準(zhǔn)度與療效。進一步根據(jù)腫瘤部位含有大量的明膠水解酶的特性，通過高碘酸鹽氧化法合成了鍵連有化療藥物阿霉素的明膠-阿霉素共聚物，并將其作為穩(wěn)定劑制備了集酶響應(yīng)藥物釋放、光聲成像與光熱治療于一體的酶響應(yīng)硫化銅納米粒子，實現(xiàn)了光熱治療與化療對腫瘤組織的協(xié)同治療，大大提高了治療效果。 為了避免無機光熱治療劑在體內(nèi)長期存留所引起的潛在毒性，本研究開發(fā)了生物相容的有機聚吡咯納米粒子作為新型具有光聲成像功能的光熱治療劑。通過一步液相分散聚合法制備了形貌均一，平均粒徑為~46nm的聚吡咯納米粒子。聚吡咯納米粒子在水溶液及生物介質(zhì)中具有優(yōu)良的分散性能及穩(wěn)定性，與傳統(tǒng)的光熱治療劑金納米棒相比，具有更高的光熱轉(zhuǎn)換效率及光熱穩(wěn)定性。由于其顯著的近紅外光吸收特性，聚吡咯納米粒子能夠很好地對深部組織進行光聲成像，體外光聲成像深度達(dá)到了4.3cm，并且體內(nèi)外腫瘤的光熱消融實驗證實了聚吡咯納米粒子用于腫瘤光熱治療的巨大潛力。 由于有機聚吡咯材料的溶解性極差，嚴(yán)重限制了聚吡咯材料的進一步加工應(yīng)用。為了克服這一缺陷，本研究合成了可溶性的聚吡咯復(fù)合物，并通過簡單的水包油乳液法制備了包裹有液態(tài)氟碳的聚吡咯微/納米膠囊。其內(nèi)部包裹的液態(tài)氟碳能夠顯著增強體內(nèi)外超聲回聲信號，而聚吡咯殼層則保證了其優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換性能。制備得到的聚吡咯微/納米膠囊在水溶液及生物介質(zhì)中具有良好的分散性及升溫性能，體內(nèi)外的腫瘤光熱消融實驗證實了包裹有液態(tài)氟碳的聚吡咯微/納米膠囊是一種新型的具有超聲成像功能的多功能光熱治療劑，在腫瘤的光熱治療方面具有很大的潛力。 針對簡單功能模塊組合得到的多功能光熱治療劑可能會增加患者在治療時使用的藥物劑量，從而加重了患者的代謝負(fù)擔(dān)及潛在的全身毒副作用。本研究利用可溶性有機聚吡咯復(fù)合物與聚乙烯吡咯烷酮高分子之間的π-π共軛作用，通過一步水包油微乳液法制備了組成單一，具有超聲成像功能的多功能聚吡咯空心微球光熱治療劑。聚吡咯空心微球在水溶液及生物介質(zhì)中具有良好的分散性，內(nèi)部的空腔使得其具有良好的超聲造影增強的能力。體內(nèi)外的腫瘤光熱消融實驗證實了在近紅外激光的照射下，聚吡咯空心微球能夠有效的殺死腫瘤細(xì)胞，在超聲成像監(jiān)測下的腫瘤光熱治療方面具有非常廣闊的應(yīng)用前景。 綜上所述，本研究通過將無機光熱治療劑硫化銅納米粒子與微泡超聲造影劑結(jié)合，實現(xiàn)了超聲成像及靶向遞送硫化銅納米粒子至腫瘤部位進行有效的光熱治療；進一步根據(jù)腫瘤部位高含量的明膠水解酶特性，成功制備了集酶響應(yīng)釋放藥物、光聲成像與光熱治療功能于一體的酶響應(yīng)硫化銅納米粒子，并實現(xiàn)了光熱治療與化療的協(xié)同作用，提高了腫瘤治療的療效；為了避免無機光熱治療劑在體內(nèi)長期存留引起的潛在毒性，論文開發(fā)了生物相容的有機聚吡咯納米粒子作為具有高光熱轉(zhuǎn)換效率及光熱穩(wěn)定性的多功能光熱治療劑用于光聲成像與腫瘤的光熱治療；通過合成可溶性的聚吡咯復(fù)合物克服了傳統(tǒng)聚吡咯材料溶解性差的缺陷，成功制備了集超聲診斷與光熱治療功能于一體的聚吡咯微/納米膠囊及聚吡咯空心微球，在腫瘤的可視化治療中具有非常好的應(yīng)用前景。
[Abstract]:The photothermal treatment is a minimally invasive tumor treatment technology developed in recent years, the local temperature of the tumor is increased to kill the tumor cells by laser, the fixed point killing can be realized, the toxicity of the whole body system is greatly reduced, Photothermal therapy is therefore seen as one of the most promising techniques for the treatment of tumors. However, effective photothermal treatment generally requires the assistance of photothermal therapeutic agents. The present inorganic photothermal therapeutic agent has high photothermal conversion efficiency, but due to the difficulty of surface modification, the target of the inorganic photothermal therapeutic agent is poor, the drug is difficult to carry, and the non-degradable property of the inorganic photothermal therapeutic agent is also worrying; and the organic photothermal therapeutic agent generally has good biocompatibility, But its lower photothermal conversion efficiency and light thermal stability limit its further application. In addition, successful photothermal treatment also requires the use of suitable imaging techniques. Therefore, the novel photothermal therapeutic agent with the imaging function, the high targeting property and the drug loading capability, the high photothermal conversion efficiency and the photothermal stability is of great significance to the development of the novel photothermal therapeutic agent. Aiming at the problems that the current copper sulfide nano-particle photothermal therapeutic agent has poor targeting property and drug-carrying difficulty and the like, the invention is characterized in that the copper sulfide nano-particles and the micro-bubble ultrasonic contrast agent are bonded, In addition, the targeted delivery of the copper sulfide nanoparticles to the tumor site under the aid of ultrasonic diagnosis is realized, the effective tumor photothermal treatment is carried out, the precision and the treatment of the photothermal treatment are greatly improved, And the gelatin-adriamycin copolymer with the chemotherapy drug adriamycin is synthesized by the periodate oxidation method according to the characteristic of a large amount of the gelatin hydrolase in the tumor part, and the gelatin-adriamycin copolymer with the chemotherapeutic drug adriamycin is prepared by the periodate oxidation method, and the enzyme-collecting response drug release agent is prepared as a stabilizing agent. The enzyme-responsive copper sulfide nanoparticles integrated with photo-thermal treatment and photo-thermal treatment have the advantages that the synergistic treatment of the photothermal treatment and the chemotherapy on the tumor tissue is realized, the treatment effect is greatly improved, In order to avoid the potential toxicity of the inorganic photothermal therapeutic agent in the long-term retention of the in vivo, the present study has developed a biocompatible, organic, polyorganosiloxane nanoparticles as a new photothermal imaging function the therapeutic agent is prepared by one-step liquid-phase dispersion polymerization method, The nanoparticles have excellent dispersion and stability in the aqueous solution and the biological medium, and have higher photothermal conversion efficiency and photothermal conversion compared with the traditional photothermal therapeutic agent gold nanorod. Because of its remarkable near-infrared-light absorption characteristics, the photo-acoustic imaging of the deep tissues can be well done by the nanoparticles, the depth of the photoacoustic imaging in the body reaches 4.3 cm, and the photothermal ablation of the external tumors in the body has confirmed that the poly-encapsulated nanoparticles are used in the treatment of tumor photothermal therapy. The large potential. Due to the poor solubility of the organic polyfluorocarbon material, it severely limits the advance of the polyfluorocarbon material. In order to overcome this defect, the soluble polyfluorocarbon polymer is synthesized by the present study, and the liquid fluorocarbon-coated poly-phenylene oxide is prepared by a simple oil-in-water emulsion process. / nanocapsules. The internal wrap of the liquid fluorocarbon can significantly enhance the in-vivo ultrasound echo signal, while the poly-encapsulated shell layer ensures its superior light The preparation method has good dispersibility in the aqueous solution and the biological medium, and a novel multifunctional photothermal therapeutic agent with an ultrasonic imaging function is proved by the photothermal ablation experiment of the tumor outside the body and has the advantages of being provided with a novel multifunctional photothermal therapeutic agent with an ultrasonic imaging function, The multi-functional photothermal therapeutic agent obtained for the combination of simple functional modules may increase the amount of drug used by the patient at the time of treatment, thus increasing the patient's metabolic burden and potential The present study makes use of the co-agglutination of the soluble organic polyoxometalate complex with the high molecular weight of the polyethylene and the alkanone polymer, and a single-step oil-in-water microemulsion method is adopted to prepare the multi-functional multi-functional poly-phenylene ether hollow body with the function of ultrasonic imaging. The microballoon photothermal therapeutic agent has good dispersibility in the aqueous solution and the biological medium, and the internal cavity is made to have good ultrasound. The experimental results of photothermal ablation of the tumor outside the body confirm that the hollow microspheres can effectively kill the tumor cells under the irradiation of near-infrared laser, and have a very important role in the photothermal treatment of the tumor under the ultrasound imaging monitoring. In conclusion, by combining the inorganic photothermal therapeutic agent copper sulfide nanoparticles with the microbubble ultrasound contrast agent, the ultrasonic imaging and the targeted delivery of the copper sulfide nanoparticles to the tumor site are realized. effective photothermal treatment is carried out; further, according to the characteristics of the high content of the gelatin hydrolase in the tumor site, the enzyme-responsive copper sulfide nanoparticles with the enzyme-collecting response release medicament, the photoacoustic imaging and the photothermal treatment function are successfully prepared, and the synergistic effect of the photothermal treatment and the chemotherapy is realized, in order to avoid the potential toxicity of the inorganic photothermal therapeutic agent in the long-term storage of the in vivo, the biological compatible organic polycarbodiimide nano-particles are used as a multifunctional photothermal therapeutic agent with high photothermal conversion efficiency and light thermal stability, Photo-thermal treatment of the image and the tumor is achieved; the defect of poor solubility of the traditional polycondensing agent is overcome through the synthesis of the soluble polyagglutination complex, and the polyacrylate micro/ nano glue integrating the ultrasonic diagnosis and the photothermal treatment function is successfully prepared. Vesicle and poly-encapsulated hollow microsphere, and its use in the visual treatment of tumo
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R318.08

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本文編號：2490743