【摘要】：自然界的生物礦物材料(骨骼、牙齒、珍珠及貝殼等)具有優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度及韌性,這是人工合成材料和天然地質(zhì)礦物材料無法比擬的,因此,關(guān)于生物礦物材料的形成機(jī)理以及相關(guān)結(jié)構(gòu)仿生材料的研究,一直是材料科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。近年來,利用功能有機(jī)模板誘導(dǎo)生物礦物結(jié)晶生長己經(jīng)取得很多令人鼓舞的成果。石墨烯及其功能化產(chǎn)物作為一種新興材料已在很多領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用,但其作為模板聚合物在生物礦化領(lǐng)域的研究還相對較少。不同官能團(tuán)修飾的石墨烯作為模板,對生物礦物礦化生長誘導(dǎo)的過程中仍有一些問題等待我們研究。本利用功能化石墨烯作為模板,可控構(gòu)筑了幾種不同微觀結(jié)構(gòu)的石墨烯基生物礦化復(fù)合材料。隨后,我們研究了其中兩種石墨烯基生物礦化復(fù)合微球作為骨藥物載體的生物相容性以及對抗癌藥物DOX的負(fù)載及釋放性能,以進(jìn)一步拓寬生物礦化材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。具體內(nèi)容和結(jié)論如下:利用氧化石墨烯(GOs)作為模板,采用靜態(tài)逐滴滴加CaCl2和Na2CO3溶液的方法,誘導(dǎo)CaCO3晶體在室溫條件下緩慢結(jié)晶生長,成功得到了僅在生物體內(nèi)存在的亞穩(wěn)態(tài)CaCO3球霰石晶體;進(jìn)一步研究礦化生長的動力學(xué)實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明結(jié)晶生長時間延長至24h,GOs/CaCO3亞穩(wěn)態(tài)球霰石微球依舊穩(wěn)定存在;通過進(jìn)行反向滴加Ca2+和CO32-離子的實(shí)驗(yàn),改變GOs/CaCl2混合溶液初始pH值的實(shí)驗(yàn)以及還原后的石墨烯作為模板的實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步詳細(xì)研究了 GOs對CaCO3結(jié)晶的作用過程,表明GOs對CaCO3結(jié)晶的影響與共表面-OH和Ca2+離子之間的相互作用密切相關(guān)。羧基化石墨烯(GO-COOH)與生物貝殼體內(nèi)的聚天冬氨酸-幾丁質(zhì)有機(jī)模板非常接近,是一種理想的生物仿生材料模板。我們利川GO-COOH為模板,采用溫和緩慢靜態(tài)滴加CaCl2和Na2CO3溶液的方法在GO-COOH片層表面沉積CaCO3,成功得到了GO-COOH/CaCO3復(fù)合多層結(jié)構(gòu);礦化生長動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,多層結(jié)構(gòu)在結(jié)晶反應(yīng)4 h時開始出現(xiàn),并且隨著時間的延長穩(wěn)定存在;研究發(fā)現(xiàn)高濃度的CaCO3阻礙了GO-COOH/CaCO3復(fù)合材料多層結(jié)構(gòu)的形成,選擇適合的CaCO3濃度是形成多層結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵;通過GO-COOH/BaSO4 復(fù)合多層結(jié)構(gòu)的形成,進(jìn)一步證明了研究方法的普適性。本研究提供了一種有效構(gòu)筑類似貝殼多層結(jié)構(gòu)的新途徑。利用四乙烯五胺修飾的石墨烯(rGO-TEPA)為模板誘導(dǎo)CaCO3礦化結(jié)晶,成功得到了具有粗糙表面和中空結(jié)構(gòu)的rGO-TEPA/CaCO3微球;進(jìn)一步利用rGO-TEPA/CaCO3復(fù)合中空微球作為抗癌藥物DOX的藥物載體,研究這種藥物載體的生物相容性以及對藥物的負(fù)載及釋放性能;為了驗(yàn)證空心結(jié)構(gòu)的重要性,我們通過改變反應(yīng)物濃度、溫度、時間等條件,制備了具有相同尺寸、不同形貌結(jié)構(gòu)的rGO-TEPA/CaCO3復(fù)合實(shí)心晶體進(jìn)行相同的負(fù)載藥物以及體外模擬藥物釋放研究。結(jié)果表明rGO-TEPA/CaCO3復(fù)合空心載體微球具有優(yōu)異DOX的負(fù)載,并可以在較低pH值條件下對藥物響應(yīng)性釋放性能。利用rGO-TEPA/CaCO3復(fù)合實(shí)心微球作為中間體,在K2HPO4溶液中采取微波水熱合成的方法,得到HA包覆rGO-TEPA/CaCO3微球的rGO-TEPA/CaCO3:HA復(fù)合微球;通過檸檬酸緩沖液除去中心未完全轉(zhuǎn)變的CaCO3晶體,得到rGO-TEPA/HA中空復(fù)合微球;N2吸附-脫附測試結(jié)果表明這兩種微球均具有典型多孔材料的Ⅳ-type等溫線與H1滯后環(huán)。進(jìn)一步利用這兩種微球作為抗癌藥物DOX的藥物載體,研究藥物載體的生物相容性以及對藥物的負(fù)載及釋放性能,結(jié)果表明所制備的兩種藥物載體均具有較好的生物相容性并且能夠有效負(fù)載DOX和pH響應(yīng)釋放性能。綜上所述,我們利用不同官能團(tuán)類型的功能化石墨烯,即具有-OH的氧化石墨烯、具有-COOH的羧基化石墨烯、具有-NH2的四乙烯五胺修飾的石墨烯以及不含功能化基團(tuán)的石墨烯作為模板,誘導(dǎo)CaCO3晶體結(jié)晶生長,得到具有不同晶型結(jié)構(gòu)以及微觀形貌的功能化石墨烯/碳酸鈣復(fù)合生物礦物材料。隨后,我們進(jìn)一步研究了其中兩種石墨烯基生物礦化復(fù)合微球作為骨藥物載體,對抗癌藥物DOX的負(fù)載及釋放性能。希望本論文的研究可以為石墨烯基生物礦化材料在仿生材料、生物醫(yī)用材料等領(lǐng)域應(yīng)用提供參考。
[Abstract]:Natural mineral materials (bones, teeth, pearls, shells, etc.) have excellent mechanical strength and toughness, which is made of synthetic materials and natural geological mineral materials, and therefore, The formation mechanism of biological mineral material and the research of the related structure bionic materials have always been one of the hot topics in the field of material science. In recent years, many encouraging results have been achieved through the use of functional organic templates to induce the growth of biological mineral crystals. Graphene and its functional products have been widely used in many fields as a kind of emerging materials, but they are relatively few in the field of biomineralization as template polymers. As a template, different functional groups modified graphene still have some problems waiting for us to study in the process of mineralization and growth of biological minerals. The functionalized graphene is used as a template, and graphene-based biomineralized composite materials with different microstructures are controlled. Subsequently, we studied the biocompatibility of two graphene-based biomineralized composite microspheres as bone drug carrier and the loading and release properties of anti-cancer drug DOX, so as to further expand the potential application of biomineralized materials in medical field. The specific contents and conclusions are as follows: using graphene oxide (GOs) as a template, a static drop-by-drop addition of CaCl2 and Na2CO3 solution is used to induce the slow crystallization and growth of CaCO3 crystals at room temperature. The kinetics of mineralization growth was further studied. The results showed that the growth time of crystallization was extended to 24h, and that of GOs/ CaCO 3 was still stable, and by carrying out the experiment of reverse dropping of Ca ~ (2 +) and CO32-ions, The effect of GOs on the crystallization of CaCO3 was studied by changing the initial pH value of GOs/ CaCl2 solution and the reduction of graphene as template, indicating that the influence of GOD on the crystallization of CaCO3 was closely related to the interaction between the co-surface-OH and Ca2 + ions. The chlorosulfonated graphene (GO-COOH) is very close to the polyaspartic acid-chitin organic template in the biological shell body, and is an ideal biological bionic material template. The GO-COOH/ CaCO3 composite multi-layer structure was successfully obtained by depositing CaCO3 on the surface of GO-COOH layer by adding CaCl2 and Na2CO3 solution to the surface of GO-COOH. The kinetics of mineralization growth showed that the multi-layer structure began to appear when the crystallization reaction was 4h. The results show that high concentration of CaCO3 hinders the formation of multi-layer structures of GO-COOH/ CaCO3 composites, and the selection of suitable CaCO3 concentration is the key to the formation of multi-layer structures. Through the formation of GO-COOH/ BaSO4 composite multi-layer structures, the universality of the research methods is further proved. This study provides a new approach to construct a shell-like multi-layer structure. By using tetraethylene pentylamine modified graphene (rGO-TEPA) as a template to induce the mineralization and crystallization of CaCO3, the rGO-TEPA/ CaCO3 microspheres with rough surfaces and hollow structures are successfully obtained, and the rGO-TEPA/ CaCO3 composite hollow microspheres are further utilized as the drug carriers of the anti-cancer drug DOX, the biocompatibility of the drug carrier and the loading and release properties of the drug are studied; in order to verify the importance of the hollow structure, the same size is prepared by varying the concentration, temperature, time, etc. of the reactants, The rGO-TEPA/ CaCO3 composite solid crystals with different morphological structures were subjected to the same loading drugs as well as in vitro simulated drug release studies. The results show that rGO-TEPA/ CaCO3 composite hollow carrier microspheres have excellent DOX load and can release drug responsiveness at lower pH conditions. The rGO-TEPA/ CaCO3: HA composite microspheres were obtained by using rGO-TEPA/ CaCO3 composite solid microspheres as an intermediate, and the rGO-TEPA/ CaCO3: HA composite microspheres of the HA-coated rGO-TEPA/ CaCO3 microspheres were obtained. The N2 adsorption-desorption test results show that both microspheres have the type IV-type isotherm of typical porous material and H1 lag ring. further utilizes the two microspheres as the drug carrier of the anticancer drug DOX, studies the biocompatibility of the drug carrier and the loading and release performance of the drug, The results showed that both drug carriers had better biocompatibility and were able to effectively load DOX and pH response release properties. To sum up, we utilize functionalized graphene of different functional groups, namely graphene oxide having-OH, chlorosulfonated graphene having-COOH, graphene-modified graphene having-NH2, and graphene without a functional group as a template, and inducing crystal growth of CaCO3 crystal to obtain functionalized graphene/ calcium carbonate composite biological mineral material with different crystal structure and micro-morphology. Subsequently, we studied two kinds of graphene-based biomineralized composite microspheres as the carrier of bone drugs, and the loading and release properties of anti-cancer drug DOX. It is hoped that the research of this paper can provide references for the application of graphene-based biomineralization materials in bionic materials, biomedical materials and other fields.
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工程大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R318.08;O613.71

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