本文選題：金納米粒子　切入點(diǎn)：粗晶模型　出處：《大連理工大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：金納米粒子作為運(yùn)載平臺、檢測媒介和治療劑在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用在近年來以迅猛的速度增長。它們運(yùn)載DNA到細(xì)胞核的效率是聚乙烯胺的八倍,并且金納米粒子已經(jīng)成功的運(yùn)用到了新型癌癥治療手段中。在其大部分的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中,金納米粒子需要通過細(xì)胞膜到達(dá)特定的細(xì)胞器。它們可以通過細(xì)胞內(nèi)吞(endocytosis)的方式進(jìn)入細(xì)胞,或者直接穿透細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞,后者可能對細(xì)胞造成毒性。研究金納米粒子的細(xì)胞攝入和其潛在毒性之間的關(guān)系是設(shè)計(jì)和制造這些納米粒子最關(guān)鍵任務(wù)之一。 在過去的幾年里有大量的實(shí)驗(yàn)致力于研究金納米粒子和細(xì)胞膜的相互作用。有報(bào)告稱金納米粒子的表面電性可以劇烈的影響它的細(xì)胞攝入量。不僅如此,金納米粒子的形狀、配體結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成也都能導(dǎo)致其細(xì)胞攝入不同程度的改變。此外,陽性和陰性的金納米粒子將以不同的方式進(jìn)入細(xì)胞。特別的是,表面結(jié)構(gòu)控制的陰性金納米粒子可以越過細(xì)胞內(nèi)吞作用而不對細(xì)胞膜造成明顯的破壞。然而,金納米粒子細(xì)胞攝入的機(jī)理還尚不清楚。另一方面,當(dāng)細(xì)胞毒性的實(shí)驗(yàn)對不同物理和化學(xué)性質(zhì)的金納米粒子給出驚人的結(jié)果的同時(shí),細(xì)胞毒性的作用的基本原理還尚未建立。細(xì)胞膜和金納米粒子相互作用的分子層面信息的缺失使我們無法對實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象進(jìn)行更深一步的認(rèn)識。此外,不同的實(shí)驗(yàn)手段和方法讓現(xiàn)有的金納米粒子的實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以同時(shí)進(jìn)行比較,所以對金納米粒子和細(xì)胞膜的相互作用的展開系統(tǒng)而全面的研究是很有必要的。 針對納米粒子與細(xì)胞膜相互作用,基于全原子的分子動力學(xué)模擬不具有足夠大的時(shí)間和空間尺度因而無法觀察到有價(jià)值的信息。而基于粗晶模型的分子動力學(xué)可以很好的克服這一難題。一個(gè)典型的粗晶分子動力學(xué)模型可以讓模擬的時(shí)空尺度提高幾個(gè)數(shù)量級。本文根據(jù)Marrink等人發(fā)展的MARTINI粗晶模型框架,建立了金納米粒子的粗晶模型,其可以很好的再現(xiàn)金納米粒子在實(shí)驗(yàn)中的結(jié)構(gòu)與動力學(xué)特性。 根據(jù)建立的金納米粒子粗晶模型,本文首先模擬了表面硫醇烷烴配體覆蓋的2.2m直徑的金納米粒子在溶液中的聚集現(xiàn)象。發(fā)現(xiàn)配體末端沒有攜帶功能團(tuán)的金納米粒子可以在水溶液中形成穩(wěn)定的聚集團(tuán)。在特殊情況下,金納米粒子聚集成了一個(gè)鏈狀團(tuán)簇,即一維超晶格。八個(gè)金納米粒子在尺寸為～15nm邊長的正方體模擬盒子里的聚集的時(shí)間為幾百個(gè)納秒。隨著金納米粒子配體鏈長度的增加,聚集團(tuán)表面也變得更光滑,金納米粒子在其中的分布也變得更加有序。金納米粒子配體末端功能團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)對其聚集行為也會產(chǎn)生影響。當(dāng)功能團(tuán)的極性到達(dá)了一個(gè)極限后,金納米粒子則失去了在水溶液中聚集的能力。而溶劑的性質(zhì)嚴(yán)重的影響到了金納米粒子的聚集行為。帶電的金納米粒子在任何情況都無法聚集成團(tuán)。在溶液中加入了高濃度的鹽(-600mM NaCl)也沒能使其產(chǎn)生聚集。溫度的升高可以加速聚集的過程。模擬的結(jié)果表明金納米粒子在溶液中的聚集行為可以通過其表面配體功能團(tuán)的特征或者溶液的性質(zhì)很好的控制。 本文隨后研究了細(xì)胞膜和金納米粒子的相互作用。哺乳動物細(xì)胞膜由于其化學(xué)成分及鑲嵌在其上的帶負(fù)電荷的蛋白而整體上帶有負(fù)的電性。此外,在細(xì)胞膜內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)通常相對于細(xì)胞外液帶有-60mV的電勢差。所以本文用帶有負(fù)電的雙分子層和中性的雙分子層一起來刻畫哺乳動物細(xì)胞膜。模擬結(jié)果表明不同表面電性的金納米粒子和脂質(zhì)雙分子層的所用會出現(xiàn)三種情況：吸附在雙分子層上,穿透了雙分子層或遠(yuǎn)離雙分子層。自由能的計(jì)算表明金納米粒子與雙分子層的相互結(jié)合會獲得很高的能量。電荷密度的增加會導(dǎo)致金納米粒子穿膜程度的增加和對膜的破壞的增大。在金納米粒子帶有很高電荷密度的情況下,模擬發(fā)現(xiàn)了在金納米粒子進(jìn)入到雙分子層之后的一段時(shí)間內(nèi)在雙分子層的邊界部分生成了一個(gè)孔洞�？锥瓷傻某跗谑浅适杷疇�,隨著其擴(kuò)張逐漸的演化成了親水狀,并達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)。穩(wěn)定狀態(tài)的孔洞的半徑為～5.5nm左右,其占整個(gè)雙分子層面積的16%,此時(shí)孔洞透水效率達(dá)到了～1000分子/納秒�？锥吹纳蓹C(jī)理是由于脂質(zhì)分子的頭基和納米粒子配體鏈末端的相互吸引作用而導(dǎo)致的雙分子層高表面應(yīng)力狀態(tài)。雙分子層為了減少這樣的高應(yīng)力狀態(tài)而生成孔洞來調(diào)節(jié)。模擬發(fā)現(xiàn)金納米粒子電荷密度的減少、雙分子層帶負(fù)電脂質(zhì)分子的減少、表面張力的消除、溫度的降低和鹽分的加入都可以使孔洞無法在雙分子層膜上生成。粒子穿入細(xì)胞膜和其對細(xì)胞造成的破壞可以解釋實(shí)驗(yàn)中觀察到的兩個(gè)重要現(xiàn)象：金納米粒子越過細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制直接進(jìn)入細(xì)胞和金納米粒子對細(xì)胞的毒性。模擬的結(jié)果顯示可以用納米粒子表面電性來控制其和細(xì)胞的相互作用,從而實(shí)現(xiàn)其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的指定功能。例如找到金納米粒子的細(xì)胞攝入和細(xì)胞毒性之間的平衡點(diǎn)可以提高其運(yùn)輸藥物的效率。
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【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R318.0

【引證文獻(xiàn)】

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1 江山;低維單晶金屬納米材料極端荷載下力學(xué)行為的計(jì)算模擬[D];大連理工大學(xué);2013年

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本文編號：1713083