本文關(guān)鍵詞：早期梅毒和血清固定患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜和miRNAs表達(dá)譜的研究

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【摘要】：梅毒是由梅毒螺旋體感染引起的累及全身多臟器的性傳播疾病。梅毒螺旋體入侵機(jī)體后,宿主免疫系統(tǒng)與梅毒螺旋體間發(fā)生復(fù)雜的相互作用,盡管被感染機(jī)體存在強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答,但通常需要數(shù)周甚至數(shù)月,機(jī)體免疫系統(tǒng)才能控制感染,而且在未治療個(gè)體這種免疫控制是不徹底的,容易復(fù)發(fā)。目前對(duì)于影響病程進(jìn)展、潛伏或痊愈的宿主-梅毒螺旋體間相互作用知之甚少。 另一方面,早期梅毒患者經(jīng)正規(guī)驅(qū)梅治療1年后,大部分能達(dá)到臨床治愈和血清治愈。但有15%-20%的早期梅毒患者的非梅毒螺旋體抗體滴度降到某個(gè)滴度(一般≤1：8)時(shí)不再下降,甚至終生陽(yáng)性,稱為血清固定。目前對(duì)于梅毒治療后血清反應(yīng)的影響因素的流行病研究尚有限,并且尚不清楚患者治療后發(fā)生血清固定反映的是螺旋體持續(xù)性潛伏感染或者易感個(gè)體針對(duì)螺旋體感染的特異自身免疫反應(yīng)。 近十年來(lái),基于全基因組高通量的分子免疫學(xué)研究手段(宿主GWAS研究、SiRNAs掃描、基因表達(dá)譜研究、表觀遺傳學(xué)研究、miRNAs表達(dá)譜研究等)已被廣泛應(yīng)用于揭示具有個(gè)體易感性的感染性疾病的發(fā)病機(jī)制、宿主-病原體相互作用。截止目前,尚未見梅毒患者外周血細(xì)胞基因表達(dá)譜和miRNAs表達(dá)譜相關(guān)的研究報(bào)道。 本研究采用新一代高通量RNA測(cè)序技術(shù)對(duì)二期梅毒患者、早期潛伏梅毒患者及健康志愿者外周血單個(gè)核細(xì)胞行基因表達(dá)譜和miRNAs表達(dá)譜分析,有望鑒定出不同感染狀態(tài)下不同臨床表型的免疫網(wǎng)絡(luò)模式標(biāo)記物,更深入了解機(jī)體抗梅毒免疫的分子機(jī)制,并回顧性分析了驅(qū)梅治療后患者血清反應(yīng)的影響因素。全文共分三章,各章主要內(nèi)容簡(jiǎn)述如下： 第一章二期梅毒和早期潛伏梅毒患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜研究 目的分析二期梅毒患者和早期潛伏梅毒患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜特征,探求機(jī)體抗梅毒免疫的分子機(jī)制。方法采用基于全基因組高通量的IIlumin測(cè)序技術(shù),對(duì)4例二期梅毒患者,4例早期潛伏梅毒患者和4例健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞行數(shù)字基因轉(zhuǎn)錄組分析。擴(kuò)大樣本量對(duì)部分目的基因行qRT-PCR驗(yàn)證。結(jié)果與健康對(duì)照者相比較,二期梅毒患者炎癥細(xì)胞因子及相關(guān)受體(IL-17C、IL-21、IL31RA)、CD4+T細(xì)胞激活標(biāo)志(CD38、KCNJ15)、B細(xì)胞標(biāo)記MS4A4A.NK細(xì)胞標(biāo)志KLRC2、巨噬細(xì)胞激活標(biāo)記(SIGLEC14、CLEC4D)Fc類吞噬性受體(FCGR1A、FCγR3B補(bǔ)體(C2, SERPPING1)以及IGLL5等均顯著上調(diào),FCER1A和殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體1(KIR3DL1)下調(diào)；與二期梅毒患者相比,早期潛伏梅毒患者部分系統(tǒng)性自身免疫性標(biāo)記基因上調(diào)。結(jié)論梅毒患者多種天然免疫和適應(yīng)性免疫分子,參與機(jī)體系統(tǒng)性抗梅毒應(yīng)答。 第二章二期梅毒和早期潛伏梅毒患者外周血單個(gè)核細(xì)胞miRNAs表達(dá)譜研究 目的分析二期梅毒患者和早期潛伏梅毒患者外周血單個(gè)核細(xì)胞miRNAs表達(dá)譜特征,探求機(jī)體抗梅毒免疫的內(nèi)在分子調(diào)節(jié)機(jī)制。方法采用基于全基因組高通量的Illumin測(cè)序技術(shù),對(duì)4例二期梅毒患者,4例早期潛伏梅毒患者和4例健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞行miRNAs表達(dá)譜分析。擴(kuò)大樣本量對(duì)部分目的miRNAs行qRT-PCR驗(yàn)證。結(jié)果與健康對(duì)照者相比較,二期梅毒患者miR-4433-3p和miR-4667-5p上調(diào),而miR-125a-3p、miR-1306-5p、miR-339-5p、miR-708-5p and miR-874-3p下調(diào)。與二期梅毒患者相比,miR-1273h-5p、miR-1291、 miR-150-5p、miR-181a-2-3p、miR-185-3p、miR-296-5p、miR-331-3p、miR-361-3p、 miR-3690、miR-532-3p、miR-589-3p、miR-660-3p、miR-6735-5p、 miR-874-3p、miR-92a-5p等miRNAs也有差異性改變。結(jié)論多種免疫應(yīng)答及炎癥相關(guān)miRNAs參與機(jī)體抗梅毒免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。 第三章梅毒治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響因素分析 目的分析影響梅毒治療后血清轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素。方法回顧性研究226例HIV陰性梅毒患者的臨床資料,觀察驅(qū)梅治療1年后血清痊愈或血清固定發(fā)生情況,對(duì)影響血清固定的患者年齡、病期、性別、快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)初始滴度、治療用藥等因素進(jìn)行多因素Logistic分析。結(jié)果154例(68.1%)患者血清痊愈,72例(31.9%)患者發(fā)生血清固定,隨著病期延長(zhǎng),血清固定發(fā)生率增加。多因素Logistic分析結(jié)果顯示,驅(qū)梅治療后發(fā)生血清固定的因素包括：女性患者(OR=2.517,95%CI:1.159-5.464)、初始RPR滴度"f1:16(OR=4.370,95%CI:1.311-14.562)和非芐星青霉素治療(OR=4.959,95%CI:1.650-14.901),而與血清學(xué)痊愈相關(guān)的臨床特征包括：一期梅毒和二期梅毒患者和年輕患者("f25歲)(P均0.05)。結(jié)論梅毒治療后血清學(xué)痊愈或固定與患者病期、性別、年齡、RPR基線滴度、治療藥物有關(guān)。 第四章血清固定患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜研究 目的分析驅(qū)梅治療后血清固定患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜,探求血清固定患者和血清痊愈者免疫細(xì)胞不同通路或分子表達(dá)差異。方法采用基于全基因組高通量的Illumin測(cè)序技術(shù),對(duì)8例潛伏梅毒患者、8例血清痊愈梅毒患者、8例血清固定和8例健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞行基因表達(dá)譜分析。結(jié)果與血清痊愈者及潛伏梅毒患者相比,血清固定患者有包括IRF7、VSTM1在內(nèi)的與細(xì)胞因子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥、凋亡、免疫反應(yīng)等相關(guān)的數(shù)百個(gè)基因表達(dá)發(fā)生顯著改變；與男性血清固定患者相比,女性血清固定患者有顯著的基因表達(dá)譜改變。結(jié)論血清固定患者較血清痊愈者及潛伏梅毒患者存在顯著不同的免疫應(yīng)答基因,為理解梅毒治療后血清固定發(fā)病機(jī)制提供新思路。
【關(guān)鍵詞】：梅毒 外周血單個(gè)核細(xì)胞 基因表達(dá)譜 miRNAs表達(dá)譜 分子免疫機(jī)制 血清固定 血清痊愈
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R759.1
【目錄】：

• 英文縮略詞6-8
• 全文摘要8-11
• ABSTRACT11-15
• 前言15-20
• 一、研究背景15-16
• 二、研究目的16-17
• 參考文獻(xiàn)17-20
• 第一章 ：二期梅毒和早期潛伏梅毒患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜研究20-54
• 引言20-21
• 材料與方法21-29
• 結(jié)果29-48
• 討論48-51
• 參考文獻(xiàn)51-54
• 第二章 ：二期梅毒和早期潛伏梅毒患者外周血單個(gè)核細(xì)胞miRNAs表達(dá)譜研究54-77
• 引言54
• 材料與方法54-58
• 結(jié)果58-73
• 討論73-74
• 參考文獻(xiàn)74-77
• 第三章 ：梅毒治療后血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響因素分析77-83
• 引言77
• 材料與方法77-78
• 結(jié)果78-79
• 討論79-81
• 參考文獻(xiàn)81-83
• 第四章 ：梅毒血清固定患者外周血單個(gè)核細(xì)胞基因表達(dá)譜研究83-99
• 引言83
• 材料與方法83-84
• 結(jié)果84-94
• 討論94-97
• 參考文獻(xiàn)97-99
• 全文小結(jié)99-100
• 綜述100-116
• 宿主microRNA調(diào)節(jié)細(xì)菌感染免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展100-109
• 參考文獻(xiàn)106-109
• 梅毒血清固定機(jī)制研究進(jìn)展109-116
• 參考文獻(xiàn)113-116
• 發(fā)表文章情況116-117
• 在讀期間參加學(xué)術(shù)活動(dòng)117-118
• 致謝118-119

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

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本文編號(hào)：999391