本文關(guān)鍵詞：銀屑病與多種慢性炎癥性疾病的基因多效性研究

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【摘要】：研究背景慢性炎癥性疾病,如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性炎癥性腸病在流行病學(xué)、發(fā)病機制及治療方法上具有一定相似性和相關(guān)性。既往多個獨立研究,尤其是近年來興起的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)部分易感基因同時對多種慢性炎癥性疾病的發(fā)病風(fēng)險產(chǎn)生作用,如IL23R基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強直性脊柱炎有關(guān);TYK2基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化有關(guān);TNFAIP3基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乳糜泄有關(guān);REL基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和乳糜泄相關(guān);IL12B基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強直性脊柱炎和多發(fā)性硬化有關(guān);NFKB1、STAT3與銀屑病、慢性炎癥性腸病和多發(fā)性硬化;PTPN22基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明慢性炎癥性疾病存在一些共同的易感基因,即這些基因?qū)β匝装Y性疾病具有多效性。利用基因的多效性特點,可以有效地提高易感基因鑒定的研究效率。深入挖掘既有GWAS數(shù)據(jù),通過整合多種慢性炎癥性疾病的GWAS數(shù)據(jù),進一步發(fā)現(xiàn)銀屑病新的易感基因,對慢性炎癥性疾病的致病機制理解及未來治療藥物的開發(fā)具有重要意義。目的通過以基因為基礎(chǔ)的關(guān)聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)銀屑病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病的新易感基因;對單個疾病關(guān)聯(lián)分析研究的結(jié)果進行聯(lián)合meta分析、通路分析和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析,增加銀屑病易感基因研究把握度,探索與銀屑病共同易感基因的多效性,以及潛在的共同生物學(xué)發(fā)病機制。方法本研究使用3種疾病GWAS統(tǒng)計分析結(jié)果,其中銀屑病數(shù)據(jù)來自于中國人群的一項GWAS結(jié)果,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病數(shù)據(jù)分別來自于歐洲人群、歐洲及多種族人群的GWAS結(jié)果匯總數(shù)據(jù)。分別進行多功能基于基因關(guān)聯(lián)研究(VEGAS)分析,得出3種疾病的基于基因的結(jié)果。再分別聯(lián)合銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,銀屑病、慢性炎癥性腸病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病2種疾病,以及銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病3種疾病的分析結(jié)果進行合并P值meta分析,得出3種疾病共同致病基因,再進行后續(xù)通路分析、基因表達分析、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析等方法驗證共同基因的多效性,以期發(fā)現(xiàn)慢性炎癥性疾病的發(fā)病通路和機制。結(jié)果VEGAS分析發(fā)現(xiàn)達到顯著水平的銀屑病基因169個,其中9個位于HLA區(qū)外;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基因187個,位于HLA區(qū)外13個;慢性炎癥性腸病基因197個,其中149個位于HLA區(qū)域外。聯(lián)合銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的VEGAS分析結(jié)果進行meta分析,符合顯著性標準的銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有183個基因,全部位于HLA區(qū);符合銀屑病、慢性炎癥性腸病顯著性標準的有124個基因,其中32個基因位于HLA區(qū)外;符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標準157個,其中72個基因位于HLA區(qū)外;符合銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標準111個,其中12個基因位于HLA區(qū)外。3種疾病共同基因通路分析發(fā)現(xiàn)IL23信號通路等40個通路有顯著意義�；虮磉_分析顯示12個共同基因中9個,7個新的銀屑病基因中5個(ORAI3,UBLCP1,SETD1A,BCL7C,STX1B)在銀屑病正常皮膚、銀屑病皮損及正常皮膚表達差異顯著。蛋白質(zhì)相互作用顯示,在銀屑病、慢性炎癥性腸病的30個共同基因中,有27個可以映射到相應(yīng)的蛋白質(zhì),其中11個蛋白質(zhì)存在27個相互作用;在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的12個共同基因中,有10個可以映射到相應(yīng)的蛋白質(zhì),其中2個蛋白質(zhì)存在1個相互作用。結(jié)論1.證實銀屑病多個易感基因存在多效性,尤其與慢性炎癥性腸病更顯著,在非HLA區(qū)也發(fā)現(xiàn)大量共同基因,而對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多效性基因僅集中在HLA區(qū)。2.銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病存在一定程度上的遺傳學(xué)及生物學(xué)通路重疊,在致病機制上存在部分重合,對銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病深入了解及未來的治療策略方面有一定的啟示。3.通過基于基因的關(guān)聯(lián)分析(GBAT)分析可以增加統(tǒng)計效能,充分利用現(xiàn)有GWAS數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)新的易感基因。
【關(guān)鍵詞】：銀屑病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 慢性炎癥性腸病 meta分析 基因多效性
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R758.63
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-13
• 1 引言13-17
• 2 材料與方法17-20
• 2.1 基于基因的VEGAS分析17-18
• 2.2 meta分析18-19
• 2.3 通路分析19
• 2.4 基因表達分析19
• 2.5 蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)作用分析19-20
• 3 結(jié)果20-30
• 3.1 GBAT分析20-21
• 3.2 meta分析21-24
• 3.3 通路分析24-25
• 3.4 基因表達分析25-27
• 3.5 蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)作用分析27-30
• 4 討論30-38
• 5 結(jié)論38-39
• 6 參考文獻39-46
• 附錄46-48
• 致謝48-49
• 課題綜述49-59
• 參考文獻57-59

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本文編號：631759