發(fā)布時間：2021-05-09 04:37

　　Bcl-2家族蛋白對于細胞凋亡的調控起著關鍵性作用。小分子Bcl-2類蛋白抑制劑是通過模擬促凋亡蛋白BH3-only蛋白,從而抑制抗凋亡蛋白的功能,為新的抗腫瘤治療策略提供了一個非常有前景的方向。黑色素瘤中的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是高度激活的,直接或間接導致了黑色素瘤對目前幾乎所有的治療手段的抗性和不良預后。Bcl-2類蛋白抑制劑在黑色素瘤的分子藥理研究中同樣發(fā)現(xiàn)了抗性問題,可能也和MAPK信號通路的激活有關。因此,研究Bcl-2類蛋白抑制劑誘導黑色素瘤細胞凋亡的分子機制不僅有助于更深入的了解黑色素瘤的藥物抗性的分子機制,同時也為未來發(fā)展黑色素瘤的治療策略和臨床研究提供了理論依據(jù)。本文對比研究BH3模擬物S1、gossypol和ABT-737在黑色素瘤細胞中的細胞毒性,及這些BH3模擬物對Bcl-2家族蛋白之間相互作用的影響,揭示了高水平磷酸化的抗凋亡蛋白Mcl-1（pMcl-1）是黑色素瘤對目前已知BH3模擬物抗性的關鍵原因。本課題組設計合成了一系列蒽醌類BH3模擬物小分子Bcl-2類蛋白抑制劑。與目前其他的BH3模擬物不同的是,它們實現(xiàn)了對重要BH3-only蛋白B... 

【文章來源】：大連理工大學遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 引言
    1.2 黑色素瘤的研究現(xiàn)狀
        1.2.1 黑色素細胞的概況
        1.2.2 黑色素瘤的概況
        1.2.3 黑色素瘤的形成
        1.2.4 黑色素瘤的類型
        1.2.5 黑色素瘤的治療現(xiàn)狀與對化療藥物抗性
    1.3 細胞凋亡
        1.3.1 細胞凋亡的機理
        1.3.2 細胞凋亡與Bcl-2家族蛋白
        1.3.3 細胞凋亡與癌癥新的靶向治療
        1.3.4 Bcl-2家族蛋白小分子抑制劑
    1.4 黑色素瘤中MAPK激酶信號通路
        1.4.1 MAPK信號通路的功能與組成
        1.4.2 RAS-RAF-MEK-ERK信號通路
        1.4.3 激活RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的決定因素
        1.4.4 JNK信號通路
        1.4.5 MAPK信號通路與Bcl-2家族蛋白的磷酸化修飾
    1.5 本研究工作的指導思想與研究目標
2 BH3模擬物Compound 6單劑克服黑色素瘤抗性并高效誘導其細胞凋亡
    2.1 引言
    2.2 實驗部分
        2.2.1 實驗材料與設備
        2.2.2 實驗原理與方法
    2.3 結果與討論
        2.3.1 高水平的磷酸化Mcl-1導致黑色素瘤對S1、gossypol和ABT-737產(chǎn)生抗性
        2.3.2 Compound 6能夠高效誘導黑色素瘤細胞凋亡
    2.4 本章小結
3 Compound 6克服黑色素瘤抗性并誘導其細胞凋亡的作用機制
    3.1 引言
    3.2 實驗部分
        3.2.1 實驗材料與設備
        3.2.2 實驗原理與方法
    3.3 結果與討論
        3.3.1 Compound 6通過解離pMcl-1/Bak和pMcl-1/Bim復合物誘導黑色素瘤細胞凋亡
        3.3.2 ERK-和JNK共同參與了黑色素瘤中Mcl-1的磷酸化
        3.3.3 Compound 6引起黑色素瘤細胞系中pMcl-1以caspase依賴的方式降解
    3.4 本章小結
4 Compound 6是直接拮抗pMcl-1誘導黑色素瘤細胞凋亡
    4.1 引言
    4.2 實驗部分
        4.2.1 實驗材料與設備
        4.2.2 實驗原理與方法
    4.3 結果與討論
        4.3.1 Compound 6上調促凋亡蛋白Noxa的表達上調
        4.3.2 Compound 6誘導黑色素瘤細胞系凋亡并不依賴于Noxa上調
    4.4 本章小結
結論
參考文獻
攻讀碩士學位期間發(fā)表學術論文情況
致謝



本文編號：3176639