Bcl-2家族蛋白對于細(xì)胞凋亡的調(diào)控起著關(guān)鍵性作用。小分子Bcl-2類蛋白抑制劑是通過模擬促凋亡蛋白BH3-only蛋白,從而抑制抗凋亡蛋白的功能,為新的抗腫瘤治療策略提供了一個(gè)非常有前景的方向。黑色素瘤中的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是高度激活的,直接或間接導(dǎo)致了黑色素瘤對目前幾乎所有的治療手段的抗性和不良預(yù)后。Bcl-2類蛋白抑制劑在黑色素瘤的分子藥理研究中同樣發(fā)現(xiàn)了抗性問題,可能也和MAPK信號通路的激活有關(guān)。因此,研究Bcl-2類蛋白抑制劑誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制不僅有助于更深入的了解黑色素瘤的藥物抗性的分子機(jī)制,同時(shí)也為未來發(fā)展黑色素瘤的治療策略和臨床研究提供了理論依據(jù)。本文對比研究BH3模擬物S1、gossypol和ABT-737在黑色素瘤細(xì)胞中的細(xì)胞毒性,及這些BH3模擬物對Bcl-2家族蛋白之間相互作用的影響,揭示了高水平磷酸化的抗凋亡蛋白Mcl-1（pMcl-1）是黑色素瘤對目前已知BH3模擬物抗性的關(guān)鍵原因。本課題組設(shè)計(jì)合成了一系列蒽醌類BH3模擬物小分子Bcl-2類蛋白抑制劑。與目前其他的BH3模擬物不同的是,它們實(shí)現(xiàn)了對重要BH3-only蛋白B... 

【文章來源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 引言
    1.2 黑色素瘤的研究現(xiàn)狀
        1.2.1 黑色素細(xì)胞的概況
        1.2.2 黑色素瘤的概況
        1.2.3 黑色素瘤的形成
        1.2.4 黑色素瘤的類型
        1.2.5 黑色素瘤的治療現(xiàn)狀與對化療藥物抗性
    1.3 細(xì)胞凋亡
        1.3.1 細(xì)胞凋亡的機(jī)理
        1.3.2 細(xì)胞凋亡與Bcl-2家族蛋白
        1.3.3 細(xì)胞凋亡與癌癥新的靶向治療
        1.3.4 Bcl-2家族蛋白小分子抑制劑
    1.4 黑色素瘤中MAPK激酶信號通路
        1.4.1 MAPK信號通路的功能與組成
        1.4.2 RAS-RAF-MEK-ERK信號通路
        1.4.3 激活RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的決定因素
        1.4.4 JNK信號通路
        1.4.5 MAPK信號通路與Bcl-2家族蛋白的磷酸化修飾
    1.5 本研究工作的指導(dǎo)思想與研究目標(biāo)
2 BH3模擬物Compound 6單劑克服黑色素瘤抗性并高效誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備
        2.2.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 高水平的磷酸化Mcl-1導(dǎo)致黑色素瘤對S1、gossypol和ABT-737產(chǎn)生抗性
        2.3.2 Compound 6能夠高效誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡
    2.4 本章小結(jié)
3 Compound 6克服黑色素瘤抗性并誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 Compound 6通過解離pMcl-1/Bak和pMcl-1/Bim復(fù)合物誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡
        3.3.2 ERK-和JNK共同參與了黑色素瘤中Mcl-1的磷酸化
        3.3.3 Compound 6引起黑色素瘤細(xì)胞系中pMcl-1以caspase依賴的方式降解
    3.4 本章小結(jié)
4 Compound 6是直接拮抗pMcl-1誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 Compound 6上調(diào)促凋亡蛋白Noxa的表達(dá)上調(diào)
        4.3.2 Compound 6誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞系凋亡并不依賴于Noxa上調(diào)
    4.4 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況
致謝



本文編號：3176639