發(fā)布時間：2020-08-21 16:05

【摘要】：研究背景麻風(fēng)是由麻風(fēng)分枝桿菌感染易感個體,特異性破壞皮膚與周圍神經(jīng)組織,晚期可導(dǎo)致畸殘的一種慢性傳染病,該病曾在全球廣泛流行,嚴重危害人民的身心健康。聯(lián)合化療MDT方案的推廣使現(xiàn)癥患病人數(shù)大幅度減少,但由于缺乏疫苗等有效的預(yù)防和防治手段,近10年來全球每年新發(fā)麻風(fēng)患者的數(shù)量并無明顯下降,維持在20多萬新登記病例。我國曾是麻風(fēng)嚴重流行的國家之一,近15年來,我國每年新登記病例數(shù)逐漸降至600-800例左右。麻風(fēng)導(dǎo)致的畸殘給社會和家庭帶來了巨大的損失,因此麻風(fēng)仍然是世界衛(wèi)生組織和我國政府重點防控的慢性傳染病之一,為消除麻風(fēng)危害,衛(wèi)生部聯(lián)合十一部委發(fā)布了《全國消除麻風(fēng)病危害規(guī)劃(2011-2020年)》。麻風(fēng)作為一種慢性傳染病,其致病菌麻風(fēng)分枝桿菌自19世紀發(fā)現(xiàn)以來,歷經(jīng)200多年的努力,體外培養(yǎng)及疫苗研制一直未能取得成功,且麻風(fēng)的傳播途徑尚不明確。監(jiān)測麻風(fēng)密切接觸者是實現(xiàn)麻風(fēng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷的主要防治措施。麻風(fēng)的主要傳染源為麻風(fēng)菌攜帶者,麻風(fēng)的潛伏期可長達5-10余年,典型癥狀出現(xiàn)前難以診斷,延遲診斷導(dǎo)致新發(fā)患者畸殘率居高不下。延遲診斷是導(dǎo)致麻風(fēng)接觸者感染及疾病進展的最主要因素,可增加神經(jīng)損傷的可能性及隨后的畸殘發(fā)生,畸殘通常是用作延遲診斷的指標,畸殘是麻風(fēng)的主要危害,也是引起社會恐慌和歧視的重要原因。對于麻風(fēng)預(yù)防措施的探討,早在上世紀六七十年代,就有學(xué)者相繼采用單劑的氨苯砜(DDS)、利福平和美滿霉素等藥物對麻風(fēng)密切接觸者進行化學(xué)預(yù)防,希望通過降低新發(fā)麻風(fēng)患者的發(fā)病率來控制麻風(fēng)的流行并降低畸殘率,但化學(xué)預(yù)防存在以下問題:1、國際上沒有統(tǒng)一標準的化學(xué)預(yù)防治療方案,療效考核的監(jiān)測指標不敏感;2、化學(xué)預(yù)防的目標人群過大,預(yù)防成本較高;3、化學(xué)預(yù)防的大面積實施,會導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生;4、化學(xué)預(yù)防藥物會引起藥物不良反應(yīng),比如預(yù)防藥物之一氨苯砜(DDS)會引起嚴重的藥物超敏反應(yīng)綜合征�；谝陨蠁栴},麻風(fēng)化學(xué)預(yù)防一直沒有得到有效推廣,收效甚微。遺傳流行病學(xué)、家族聚集性分析及雙生子研究已經(jīng)證實麻風(fēng)具有很強的遺傳易感性,其遺傳度高達57%。本課題組前期已開展了系列的麻風(fēng)遺傳學(xué)研究,在國家自然基金(30771943)及山東省科技攻關(guān)計劃(2006GG2302029)等項目的支持下,建立了包括350個家系和10000個散發(fā)病例及與之相匹配的近15,000例正常對照的遺傳資源庫,并利用遺傳資源庫中麻風(fēng)散發(fā)病例和正常對照開展了 GWAS,先后定位了麻風(fēng)的32個麻風(fēng)風(fēng)險因子:分別位于 HLA-DR、RIPK2、LRRK2、NOD2、CCDC122、C13orf31、TNFSF15等基因。研究結(jié)果發(fā)表在《New England Journal of Medicine》、《Nature Genetics》、《The American Journal of Human Genetics》、《Human Molecular Genetics》和《Nature Communication》等雜志上。本研究擬在前期研究的基礎(chǔ)上,基于已經(jīng)定位的32個麻風(fēng)風(fēng)險位點研發(fā)高危個體易感基因篩查芯片,利用篩查芯片對已經(jīng)分型明確的麻風(fēng)患者與正常對照大約各2000例進行分型,分型結(jié)果與GWAS數(shù)據(jù)庫進行比對,確定篩查芯片的敏感度、特異度,以易感基因風(fēng)險位點為風(fēng)險因素通過數(shù)學(xué)分析構(gòu)建麻風(fēng)發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型,為了評價模型的效力,隨后對既往山東地區(qū)麻風(fēng)高發(fā)縣的麻風(fēng)密切接觸者進行篩查,研究麻風(fēng)密切接觸者中麻風(fēng)菌的感染情況,最后對2210例康復(fù)者和9972例密切接觸者進行基因分型,對預(yù)測模型的效能進行交叉驗證,以期為麻風(fēng)高危人群篩查、亞臨床感染患者的確定提供診斷依據(jù)、為實現(xiàn)麻風(fēng)的“精準”化學(xué)預(yù)防、消除麻風(fēng)危害奠定基礎(chǔ)。本研究分二階段進行:第一階段:基于麻風(fēng)風(fēng)險因子構(gòu)建篩查芯片并建立風(fēng)險預(yù)測模型第二階段:麻風(fēng)密切接觸者篩查及風(fēng)險預(yù)測模型效能評價第一階段:基于麻風(fēng)風(fēng)險因子構(gòu)建篩查芯片并建立風(fēng)險預(yù)測模型研究目的基于課題組前期通過麻風(fēng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的30個麻風(fēng)發(fā)病風(fēng)險位點,聯(lián)合臨床相關(guān)信息,建立中國人群麻風(fēng)風(fēng)險預(yù)測模型。研究方法1.研發(fā)麻風(fēng)高危人群易感基因篩查芯片本研究采用QuantStudioTM 12K Flex OpenArray(?)芯片技術(shù)定制包含30個SNPs的麻風(fēng)高危個體易感基因篩查芯片。30個SNPs來自課題組既往發(fā)表的GWAS文章中達到全基因組關(guān)聯(lián)水平并且最小等位基因頻率(Minor Allele Frequency,MAF)大于0.01的位點。芯片的制作工作由美國Thermo Fisher Scientific公司完成。2.利用易感基因篩查芯片對研究樣本進行基因分型本研究分為兩部分樣本,第一部分樣本基因分型數(shù)據(jù)來自既往發(fā)表的GWAS文章。第二部分新增加樣本包括1,692名麻風(fēng)病患者和1,330名正常對照,采用高危個體易感基因篩查芯片(QuantStudioTM 12K Flex OpenArray(?)芯片)進行基因分型。3.SNPs 及樣本的質(zhì)量控制(quality control,QC)本研究SNPs的過濾標準如下:1、去掉5個得出率(call rate)95%的SNPs(rs145562243、rs58600253、rs73058713、rs4720118、rs55882956);2、去掉在發(fā)現(xiàn)隊列的對照中 Hardy-Weinberg Equilibrium(HWE)P 值10-3 的 SNPs(沒有 SNP 符合)。最終30個SNPs中有25個通過質(zhì)量控制。樣本在25個SNPs基因分型數(shù)據(jù)中有缺失值的不納入下一步分析。經(jīng)此步過濾后樣本隊列剩余2,144名麻風(fēng)患者和2,671名正常對照。4.麻風(fēng)易感基因篩查芯片的效能檢測本研究利用PLINK v1.07軟件基于logistic回歸模型對表型和25個SNPs之間的關(guān)系進行計算。結(jié)果表明,這25個SNPs的P值均0.05(表1),且OR值與既往文章報道的結(jié)果一致。該結(jié)果證明該麻風(fēng)易感基因篩查芯片具有較好的檢測效能。5.麻風(fēng)風(fēng)險模型的構(gòu)建研究采用加權(quán)法計算SNP位點風(fēng)險評分。在對風(fēng)險等位基因進行合并時,考慮每個SNP本身對疾病發(fā)生的單獨效應(yīng),假設(shè)每個位點對麻風(fēng)易感性的影響不同,但與其OR值有關(guān),此時GRS為每個SNPβ值(In(OR))加權(quán)后的平均風(fēng)險等位基因個數(shù)。其中β值來自利用25個SNPs做logistic回歸模型時的系數(shù)�；诼轱L(fēng)風(fēng)險位點分別構(gòu)建了 4種風(fēng)險模型。模型1:基于GRS方法利用25個SNPs構(gòu)建;模型2:基于GRS方法利用表1中P值5E-8的7個SNPs構(gòu)建;模型3:基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法利用25個SNPs構(gòu)建;模型4:基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法利用表1中P值5E-8的7個SNPs構(gòu)建。研究結(jié)果1.風(fēng)險預(yù)測模型的建立在所有模型中,Hosmer-Lemeshow檢驗的P值均0.05(從模型1到4,P值分別為0.060.0.093.0.627,0.712),說明四種風(fēng)險模型都具有一定的擬合效果;利用受試者特征(ROC)曲線及計算曲線下面積(AUC)評價模型的預(yù)測效果,基于wGRS建立的風(fēng)險預(yù)測模型最佳,其曲線下面積(AUC)為0.743。2.無論基于GRS方法還是貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法,25個SNPs建模要優(yōu)于7個SNPs,利用25個SNPs建模時基于GRS方法(AUC=0.743)要優(yōu)于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(AUC=0.731)(P值=5.81E-4)。3.基于SNPs得出的GRS在麻風(fēng)患者和正常對照中的分布圖顯示,病例組峰值明顯偏右,也說明該模型有良好的區(qū)分能力。4.根據(jù)GRS風(fēng)險評估,確定風(fēng)險閾值并分組。最高風(fēng)險組GRS大于28.06是最低風(fēng)險組(GRS= 18.17)發(fā)病風(fēng)險的24.65倍。研究結(jié)論1.成功構(gòu)建麻風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型,可以評估高風(fēng)險人群,為“精準”化學(xué)預(yù)防奠定理論基礎(chǔ)。2.我們的研究將為衛(wèi)生部麻風(fēng)防治策略的制定提供重要指導(dǎo)建議。第二階段:麻風(fēng)密切接觸者篩查及風(fēng)險預(yù)測模型的效能評價研究目的1.早發(fā)現(xiàn)、早診斷麻風(fēng)康復(fù)者及密切接觸者中的潛伏感染者。2.應(yīng)用風(fēng)險預(yù)測模型篩查麻風(fēng)康復(fù)者及其密切接觸者中的高危個體。3.評價麻風(fēng)密切接觸者的感染情況,結(jié)合風(fēng)險預(yù)測結(jié)果,評估和隨訪高危個體。研究方法及內(nèi)容1.隨訪人群:根據(jù)全國麻風(fēng)防治系統(tǒng)登記,選取既往麻風(fēng)高發(fā)區(qū)20個縣市,大約占歷史上麻風(fēng)感染者總?cè)藬?shù)的80%。隨訪登記在全國麻風(fēng)防治系統(tǒng)中現(xiàn)存的麻風(fēng)感染人群2210例及其家庭內(nèi)密切接觸者和鄰居。麻風(fēng)密切接觸者的定義:不管是否與麻風(fēng)患者長期生存在一個屋檐下,包括麻風(fēng)患者的一級,二級和三級直系親屬。鄰居是居住在距離麻風(fēng)感染者家庭的200米以內(nèi)的鄰居,無血緣關(guān)系。所有被隨訪人均簽署知情同意書(兒童經(jīng)監(jiān)護人簽署知情同意)。2.隨訪專家組由4名麻風(fēng)防治人員,2名醫(yī)學(xué)研究生進行家庭隨訪。3.隨訪項目:家庭內(nèi)密切接觸者填寫調(diào)查問卷主要是年齡,性別,民族,家庭收入,受教育程度,居住情況,病史,結(jié)核疫苗接種史,皮膚情況,過敏史以及麻風(fēng)的接觸史等。每個患者都會常規(guī)進行皮膚測試,眼科,淺表神經(jīng)的檢查等。4.麻風(fēng)的診斷參照國家GB15973-1995診斷標準,至少滿足下列標準的兩條或者以上(1)皮膚科癥狀(2)淺表神經(jīng)受累(3)組織液查菌陽性(4)組織學(xué)病理發(fā)現(xiàn)泡沫細胞或者上皮樣細胞肉芽腫,S-100染色看到破碎的神經(jīng),查菌陽性。所有采集的麻風(fēng)病例既往無結(jié)核和其他感染性疾病病史,無銀屑病、皰病等自身免疫性疾病病史。臨床亞型分型標準根據(jù)Ridley和Jopling標準完成。5.統(tǒng)計分析:數(shù)據(jù)統(tǒng)一錄入 MicrosoftExcelXP,應(yīng)用 STATISTICA(release 6.1,StatSoft,USA)分析軟件。6.應(yīng)用第一階段構(gòu)建的易感基因篩查芯片對麻風(fēng)康復(fù)者及密切接觸者進行基因分型,確定風(fēng)險因子的攜帶情況,最后導(dǎo)入最優(yōu)化風(fēng)險預(yù)測模型,篩選高危人群。7.麻風(fēng)的酚糖酯抗原檢測等方法評價接觸者人群的麻風(fēng)菌感染情況。結(jié)果分析1.隨訪觀察2210麻風(fēng)康復(fù)者,篩查家庭內(nèi)密切接觸者7877和鄰居1865例,可疑患者35例,經(jīng)過臨床和病理及其實驗室檢查最后診斷11例可疑自愈少菌型患者,2例多菌型麻風(fēng)患者,1例復(fù)發(fā)患者。隨訪項目縣的麻風(fēng)患者檢出率為0.12%。隨訪的人群中家庭內(nèi)密切接觸者和鄰居之間麻風(fēng)的檢出率沒有統(tǒng)計學(xué)差異,同樣觀察到麻風(fēng)患者的家族聚集傾向。2.麻風(fēng)密切接觸者的酚糖酯抗原陽性率和PCR檢測的麻風(fēng)菌鼻攜帶率分別是4.67%和0.3%;但PGL抗體陽性率在家庭內(nèi)密切接觸者和鄰居之間卻無顯著性差異。3.風(fēng)險模型在麻風(fēng)康復(fù)者及密切接觸者人群中進行了驗證,GRS在康復(fù)者和正常對照中的分布圖顯示,病例組峰值明顯偏右,也說明該模型有良好的區(qū)分能力AUC=0.707。4.根據(jù)GRS風(fēng)險評估,麻風(fēng)密切接觸者中最高風(fēng)險組GRS大于28.06是最低風(fēng)險組(GRS= 18.17)發(fā)病風(fēng)險的10.68倍。5.監(jiān)測隨訪29例密切接觸者可以檢出1例麻風(fēng)患者,大大縮小了監(jiān)測人群的范圍,也為“精準”化學(xué)預(yù)防奠定了理論基礎(chǔ)。研究結(jié)論1.麻風(fēng)密切接觸者篩查是早發(fā)現(xiàn)、早診斷的必要手段,在降低畸殘率方面起著至關(guān)重要的作用。2.麻風(fēng)風(fēng)險預(yù)測模型在康復(fù)者及密切接觸者人群中得到了很好的驗證,該研究有助于未來“精準”化學(xué)預(yù)防的實施。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R755
【圖文】：

麻風(fēng)是由麻風(fēng)分枝桿菌感染易感個體，特異性破壞皮膚與周圍神經(jīng)，導(dǎo)致畸殘的一逡逑種慢性傳染�。郏�，２］。該病曾在全球廣泛流行，嚴重危害人民的身心健康。盡管麻風(fēng)病聯(lián)逡逑合化療（ＭＤＴ方案）實施以來，使現(xiàn)癥病患數(shù)從２０世紀８０年代中期的５００余萬下降到了逡逑２０００年底的７０余萬例，新發(fā)病例數(shù)從２００１年的７６３邋２６２例降至２０１０年２２８邋４７４例大幅逡逑度減少，但由于缺乏有效的預(yù)防手段，近１０年新發(fā)麻風(fēng)患者的登記數(shù)量下降并不明顯逡逑（從２００７年的２５８邋１３３將至２０１６年２１４邋７８３），全球每年仍有２０余萬新登記病例［３，４］。逡逑世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ）于２０１６年４月發(fā)起了一項為期５年的“２０１６－２０２０年全球麻風(fēng)逡逑戰(zhàn)略”，名為“加速向無麻風(fēng)世界發(fā)展”。該文件指出，許多國家尚未完成地方級消滅麻逡逑風(fēng)的議程，麻風(fēng)防治的挑戰(zhàn)依然存在：１．延遲診斷明顯；２．對麻風(fēng)患者的歧視依然存在；逡逑３．防止麻風(fēng)傳播的能力有限�；谏鲜鲈颍虼藢⒃诮窈髱啄昀^續(xù)推行麻風(fēng)防治策略，逡逑加強轉(zhuǎn)診系統(tǒng)，更有效的麻風(fēng)接觸者追蹤，評估化學(xué)預(yù)防的價值和監(jiān)測耐藥性。逡逑？邋Ｔｒｔｏ＊邋ｉｎ邋ｒ＊ｔｖ＊邋（？？？邐？ｆ邋？＊ｗ邋ｏｆ邋ＩｔｐｆＯｆｙ，邋ｂｙ邋ＷＨＯ邐２００＾＊２９１邋Ｓ邐＾邐？邋．－ｒ，逡逑Ｔｒｎｄａｎｃ？ｔ邋ｏｂｗｒｖｆＫ邋ｄａｎｓ邋ｌｅ邋ｄ＾ｐＫｔａｇｅ邋６ｒ邋ｎｏｕｖｅａｕ＊邋ｃａｉ邋ｄ？邋Ｕｐｒ＊．邋ｐａｒ邋Ｒｅｇｉｏｎ邋ＯＭＳ，邋ＪＯＯｆｅ－ＪＯＩＳ逡逑

病、治療、康復(fù)、研究”等綜合防治措施，取得了舉世矚目的成績。以山東省為例，逡逑在省級麻風(fēng)防治機構(gòu)１處，地市級１０處，縣級５０余處；這些機構(gòu)構(gòu)成了省市縣三級逡逑治網(wǎng)絡(luò)，負責(zé)全省的麻風(fēng)防治工作。麻風(fēng)的發(fā)病率從１９５８年的５．５６／１０萬下降至２０１６逡逑的０．１／１０萬以下。建國５０多年來，山東累計登記麻風(fēng)患者５４，１５０例，現(xiàn)仍有存活病逡逑近萬例分布于全省各處，近年來，我國每年新登記病例數(shù)穩(wěn)步下降至８００例左右［５，６］，逡逑自２００８年１６１４例新發(fā)患者逐漸下降至２０１７年的６３４例（詳見圖２：近十年我國新發(fā)逡逑風(fēng)患者及畸殘比情況表），近十年的我國麻風(fēng)流行病學(xué)顯示，新發(fā)患者數(shù)穩(wěn)步下降，逡逑畸殘率并無明顯變化。盡管麻風(fēng)新發(fā)病人數(shù)穩(wěn)步下降，但麻風(fēng)仍然是世界衛(wèi)生組織和逡逑國政府重點防控的慢性傳染病，為消除麻風(fēng)危害，國家衛(wèi)生部聯(lián)合十一部委發(fā)布了《全逡逑國消除麻風(fēng)病危害規(guī)劃（２０１１－２０２０年）》，旨在早期發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)患者，進一步消除麻風(fēng)害。逡逑

此時ＧＲＳ為每個ＳＮＰＰ值（Ｉｎ邋（ＯＲ））加權(quán)后的平均風(fēng)險等位基因個數(shù)。其中Ｐ值逡逑來自利用２５個ＳＮＰｓ做ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸模型時的系數(shù)�；颊叩模牵遥优c正常對照ＧＲＳ之間逡逑比較明顯偏大，如圖４所示：逡逑１７逡逑

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9 姚建軍;李玉林;許亞平;楊雪觀;駱馳;桑重陽;余愛如;陳德友;;關(guān)于“基本消滅”后麻風(fēng)防治的探討[A];面向21世紀的科技進步與社會經(jīng)濟發(fā)展（下冊）[C];1999年

10 李玉林;姚建軍;桑重陽;駱馳;許亞平;楊雪觀;錢崇祖;余愛如;陳德友;;浙江省麻風(fēng)防治45年回顧[A];面向21世紀的科技進步與社會經(jīng)濟發(fā)展（下冊）[C];1999年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 本報記者 楊金偉;麻風(fēng)村燃起新希望[N];健康報;2019年

2 本報記者 謝輝 通訊員 王瓊;他們從益陽走進“好人榜”[N];益陽日報;2017年

3 本報記者 鄒曉華;“麻風(fēng)村”成養(yǎng)老村 于都小村莊悄然變身[N];江西日報;2017年

4 特約記者 陳莉 通訊員 羅志娟;醫(yī)養(yǎng)結(jié)合，讓麻風(fēng)村成長壽村[N];健康報;2017年

5 ;中國麻風(fēng)防治協(xié)會[N];大眾科技報;2002年

6 記者 林小春;麻風(fēng)[N];新華每日電訊;2003年

7 趙志研;麻風(fēng)防治工作亟須全社會的關(guān)注[N];中國民族報;2008年

8 本報記者 顧磊;大山深處的別樣火把節(jié)[N];人民政協(xié)報;2019年

9 記者 白鵬飛　通訊員 于德寶 丁娜;我市麻防工作通過國家評估[N];濟南日報;2011年

10 本報記者 顧磊;中國殘疾人福利基金會：探索麻風(fēng)群體精準救助模式[N];人民政協(xié)報;2019年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 王娜;麻風(fēng)風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與效能評價[D];山東大學(xué);2018年

2 陳祥生;中國麻風(fēng)流行病學(xué)狀況的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1998年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 張會敏;NF-κB通路分析發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)新的易感基因[D];濱州醫(yī)學(xué)院;2018年

本文編號：2799582