【摘要】：背景和目的:原發(fā)性皮膚淀粉樣變(primary cutaneous amyloidosis,PCA)是淀粉樣物質(zhì)沉積于皮膚而無(wú)系統(tǒng)受累的慢性皮膚病,該病好發(fā)于東南亞和南美洲人群,其中10%的PCA患者有家族史,在我國(guó)主要累及華南地區(qū)人群,包括臺(tái)灣地區(qū)、廣東、廣西、湖南、江西等地。因其發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能與搔抓、紫外線(xiàn)、EB病毒感染、遺傳等因素相關(guān),因此給臨床治療帶來(lái)困難。臨床上將PCA主要分為苔蘚樣皮膚淀粉樣變、斑狀皮膚淀粉樣變及結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變,其中苔蘚型和斑狀型皮膚淀粉樣變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)的臨床類(lèi)型。目前發(fā)現(xiàn)的致病基因有OSMR,IL-31RA,GPNMB基因,以O(shè)SMR基因突變最常見(jiàn),該基因已經(jīng)被報(bào)道的基因突變位點(diǎn)有12個(gè),在本研究人群中以O(shè)SMR基因p.Gly513Asp為高頻突變位點(diǎn),因此主要研究OSMR基因p.Gly513Asp與PCA臨床表型的相關(guān)性。整合素α6是組成半橋粒必需成分,可調(diào)節(jié)細(xì)胞間的黏附、分化、遷移、凋亡等。細(xì)胞可通過(guò)整合素的粘附作用粘附于細(xì)胞外基質(zhì)上,這不僅可以維持細(xì)胞的形態(tài)還可以進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。本研究旨在探究1.原發(fā)性皮膚淀粉樣變的臨床表型與OSMR基因突變(p.Gly513Asp位點(diǎn)純合突變)相關(guān)性分析;2.通過(guò)觀察電鏡下的組織變化,初步探究PCA患者中整合素α6的可能致病機(jī)制。方法與材料:1.收集來(lái)我院就診的174例PCA患者和52例健康對(duì)照人群的臨床資料并提取其外周血進(jìn)行OSMR基因11-15號(hào)外顯子sanger測(cè)序,并就PCA患者的臨床表型與OSMR基因突變進(jìn)行相關(guān)性分析。2.利用透射電鏡技術(shù)觀察PCA患者與正常對(duì)照組半橋粒缺失及細(xì)胞凋亡的情況。3.免疫組化、TUNEL及免疫熒光檢測(cè)PCA患者中角質(zhì)形成細(xì)胞脫落、凋亡情況,半橋粒的成分-細(xì)胞連接蛋白整合素α6的表達(dá)水平。結(jié)果:1.174例PCA患者中,35.63%的患者有家族史,64.37%的患者無(wú)家族史,平均發(fā)病年齡為31±12.69歲,20-29歲為其發(fā)病的高峰年齡段(31.03%);其中,75.29%為L(zhǎng)A,24.71%為MA;LA(75/56)與MA(16/27)中的男女比例有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X~2=4.44,P=0.035);LA患者較MA患者更易伴發(fā)瘙癢(105/131 vs 26/43,P=0.016),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.174例PCA患者中,36.78%的PCA患者有OSMR基因突變,其中OSMR基因p.Gly513Asp突變位點(diǎn)占總突變的84.38%,OSMR基因p.Gly513Asp純合位點(diǎn)占總突變的39.06%,OSMR基因p.Gly513Asp雜合位點(diǎn)占總突變的45.31%;相對(duì)于無(wú)OSMR基因突變的PCA患者的發(fā)病年齡來(lái)說(shuō)(32.63±13.50),有OSMR基因突變的PCA患者的發(fā)病年齡(28.58±10.90)更低;將有OSMR基因突變(包括p.Gly513Asp、p.Gly513Asp純合位點(diǎn)、p.Gly513Asp雜合位點(diǎn)等)與無(wú)OSMR基因突變的PCA患者的臨床資料進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)家族史(35/64 vs 27/110,P0.001)、性別(37/64 vs 46/110,P=0.042)、皮損范圍(16/64 vs 12/110,P=0.015)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;OSMR基因p.Gly513Asp位點(diǎn)突變(純合突變及雜合突變)與無(wú)OSMR基因突變的PCA患者的臨床資料進(jìn)行比較分析,發(fā)現(xiàn)家族史(27/54 vs 27/110,P=0.001)、性別(33/54 vs 46/110,P=0.020)、皮損范圍(15/54 vs 12/110,P=0.006)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;有OSMR基因突變與無(wú)OSMR基因突變相比,患者的臨床分型(LA與MA)、瘙癢比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.透射電鏡下,PCA患者與正常對(duì)照組相比,棘層至基底層可見(jiàn)凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001);PCA患者淀粉樣物質(zhì)區(qū)域的基底細(xì)胞密度明顯少于正常人(P0.001);真皮淺層可見(jiàn)脫落的角質(zhì)形成細(xì)胞和被淀粉樣物質(zhì)包圍的成纖維細(xì)胞;PCA患者中半橋粒數(shù)目較正常對(duì)照組明顯減少,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。PCA患者中細(xì)胞連接蛋白整合素α6的表達(dá)較正常對(duì)照組降低(P0.0001)。結(jié)論:1)OSMR基因突變(p.Gly513Asp純合位點(diǎn))與PCA患者的家族史、性別、皮損范圍、發(fā)病年齡相關(guān)。2)細(xì)胞連接蛋白整合素α6表達(dá)異�？赡芡ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)基底層角質(zhì)形成細(xì)胞脫落、凋亡,參與PCA的發(fā)病。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R758.6
【圖文】：

3.2 PCA 患者中 OSMR 基因突變情況174 例 PCA 患者中，64 例（36.78%）有 OSMR 基因位點(diǎn)突變，110 例無(wú)突變。64 例 OSMR 基因突變的 PCA 患者中，有 54 例（84.38%）OSMR 基因 p.Gly513Asp位點(diǎn)突變，25 例（39.06%）OSMR 基因 p.Gly513Asp 位點(diǎn)純合突變，29 例（45.31%）OSMR 基因 p.Gly513Asp 位點(diǎn)雜合突變，致使甘氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼幔▓D 1 A、B）；1 例（1.56%）OSMR 基因 p.Lys697Thr1 位點(diǎn)突變，導(dǎo)致賴(lài)氨酸被蘇氨酸取代（圖1 D）；6 例（9.38%）OSMR 基因 p.Pro694Leu 位點(diǎn)突變，致使脯氨酸被亮氨酸取代（圖 1 F）；2 例（3.12%）OSMR 基因在 p.Gly513Asp 和 p.Lys697Thr 位點(diǎn)同時(shí)突變；1 例（1.56%）在 OSMR 基因 p.Gly513Asp 位點(diǎn)和 p.Ile691Thr 位點(diǎn)同時(shí)突變（圖 1 H）；OSMR 基因的其他的外顯子及正常人未發(fā)現(xiàn)突變。

36圖 2 PCA 患者皮損區(qū)及正常對(duì)照組組織的透射電鏡圖A 、B：為棘細(xì)胞及基底層角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)排列雜亂、無(wú)分支的淀粉樣物質(zhì) (5000×)；C：可見(jiàn)真皮乳頭多個(gè)島嶼狀分散的淀粉樣物質(zhì)，皺褶、分叉的基底膜帶，不連續(xù)的半橋粒(10000×)，D 為 C 的局部放大圖(30000×)；E、F：中可見(jiàn)變形、體積縮小、細(xì)胞核固縮、胞質(zhì)濃縮、染色質(zhì)凝集的角質(zhì)形成細(xì)胞（5000×）；G：可見(jiàn)真皮淺層有一脫落的基底層角質(zhì)形成細(xì)胞（10000×），H 為 G 的局部放大圖，可見(jiàn)細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)一圈基底細(xì)胞膜（虛箭頭）（40000×）；I 真皮淺層的島嶼狀的淀粉樣物質(zhì)（5000×），并可見(jiàn)成纖維細(xì)胞包繞的淀粉樣物質(zhì)，J 為 I 局部放大圖，

38圖 3 不同分型的 PCA 與正常對(duì)照組的基底細(xì)胞密度的比較A、B、C：角蛋白 CK14 的免疫組化，SPCA、PCA 患者中可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)區(qū)大量的 CK14 沉積（B、C），與淀粉物質(zhì)沉積處對(duì)應(yīng)的基底層角質(zhì)形成細(xì)胞明顯少于正常對(duì)照組（A）；D：不同分型的 PCA 患者與正常人之間基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的密度比較。SPCA：結(jié)節(jié)性癢疹繼發(fā)皮膚淀粉樣變；ACD：色素異常型 PCA；LA：苔蘚型皮膚淀粉樣變；MA：斑狀型皮膚淀粉樣變；Control：正常對(duì)照組Fig.3 Comparison of basal cell density between different types of primary cutaneousamyloidosis and normal control groupA, B,C Immunohistochemistry of CK14, a large amount of CK14 deposition in theamyloid region was observed in PCA and SPAC patients (B,C), and the basal

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5 蔡綏R

本文編號(hào)：2766687