【摘要】：研究目的:過敏性皮膚病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率高,且治愈后遇到過敏原易復(fù)發(fā)。臨床上用于治療過敏性皮膚病的藥物雖有一定的療效,但長期使用均存在一定的副作用。(E)-苯乙基3-(3,5-二羥基-4-異丙基苯基)丙烯酸酯(THCA354)是本課題組研究合成的一種新型多酚丙烯酸衍生物,并通過處方研究制為外用凝膠劑。本論文通過觀察THCA354凝膠劑對臨床上常見的過敏性皮膚�、裥秃廷粜统舴磻�(yīng)的影響,并利用小鼠Ⅳ型超敏反應(yīng)模型探討THCA354凝膠劑抗Ⅳ型超敏反應(yīng)的機(jī)制,通過微透析技術(shù)聯(lián)用HPLC-MS/MS對THCA354凝膠劑進(jìn)行皮膚藥代動力學(xué)研究,為將其開發(fā)為治療過敏性皮膚病的制劑奠定基礎(chǔ)。研究方法:1.分別建立豚鼠主動皮膚過敏反應(yīng)模型、大鼠同種被動皮膚過敏反應(yīng)模型和小鼠變應(yīng)性接觸性皮炎模型以考察THCA354凝膠劑的抗過敏作用。2.通過RT-PCR、ELISA和流式細(xì)胞術(shù)測定Ⅳ型超敏反應(yīng)小鼠Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)相關(guān)細(xì)胞因子及細(xì)胞水平反應(yīng),以探討THCA354凝膠劑抗過敏免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。3.建立測定小型豬皮膚中THCA354濃度的HPLC-MS/MS分析方法,并對此方法進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證,作為微透析樣品中THCA354的定量基礎(chǔ)。4.使用微透析技術(shù)取樣獲得皮膚微透析樣品,通過HPLC-MS/MS檢測皮膚樣品中THCA354的濃度,并繪制濃度-時間曲線,計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。研究結(jié)果:1.THCA354凝膠劑抗過敏藥效學(xué)研究結(jié)果表明:THCA354凝膠劑可明顯抑制Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)引起的過敏性皮膚病。2.THCA354凝膠劑抗過敏機(jī)制研究結(jié)果表明:與模型組相比,THCA354凝膠劑能夠降低DNFB誘導(dǎo)的ACD小鼠耳組織炎癥浸潤和皮膚水腫;下調(diào)Th1/Th17相關(guān)細(xì)胞因子及核轉(zhuǎn)錄因子IFN-γ,IL-17,IL-6,T-bet和ROR-γt水平;上調(diào)Th2/Treg相關(guān)細(xì)胞因子及核轉(zhuǎn)錄因子IL-4,Foxp3,IL-10,TGF-β及GATA-3的水平;并降低CD3+CD4+IFN-γ+T細(xì)胞和CD3+CD4+IL-17A+T細(xì)胞的數(shù)量而誘導(dǎo)CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞和CD3+CD4+IL-4+T細(xì)胞的產(chǎn)生。3.建立并考察測定THCA354濃度的HPLC-MS/MS分析方法,結(jié)果表明該方法線性良好,回收率、精密度和穩(wěn)定性等均符合體內(nèi)藥物測定要求,可用于微透析樣品的測定。4.THCA354凝膠劑的經(jīng)皮藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明:THCA354經(jīng)皮給藥后100min-12 h均有藥物被檢測到,藥物在真皮層內(nèi)停留時間長,可持續(xù)發(fā)揮治療作用。結(jié)論:THCA354凝膠劑具有顯著的抗過敏作用,其抗過敏機(jī)制研究發(fā)現(xiàn):THCA354凝膠劑能有效抑制組織的炎癥浸潤和多種促炎因子的分泌與表達(dá),同時可促進(jìn)抑炎因子的產(chǎn)生,通過改變Th1/Th2/Th17/Tregs的免疫平衡,發(fā)揮免疫治療作用。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),THCA354凝膠劑經(jīng)皮給藥后,吸收平穩(wěn),約480 min后巴馬小型豬皮膚中THCA354的濃度達(dá)到峰值436.46±23.21 ng/mL,去除藥物7 h后仍能在皮膚中檢測到THCA354,在真皮層內(nèi)停留時間長,可持續(xù)發(fā)揮治療作用。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R758.2
【圖文】：

主要癥狀為皮膚紅斑、瘙癢、水腫等[1, 2]。因其病因復(fù)雜、作、遷延不愈且常伴有瘙癢等癥狀，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[3]。變超敏反應(yīng)，根據(jù)其發(fā)生機(jī)制和特點(diǎn)，臨床上將其分為四型，分別為：ⅠⅡ型超敏反應(yīng)，Ⅲ型超敏反應(yīng)和Ⅳ型超敏反應(yīng)[4]。其中Ⅰ型和Ⅳ型超敏最為常見。超敏反應(yīng)，即速發(fā)型超敏反應(yīng)，又稱為過敏反應(yīng)，是某些變應(yīng)原刺激機(jī)特應(yīng)性 IgE 抗體而導(dǎo)致的一系列免疫應(yīng)答。臨床常見的皮膚Ⅰ型超敏反應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹等[5]。I 型超敏反應(yīng)發(fā)作迅速，一般只引起機(jī)，并無器質(zhì)性損害，有遺傳傾向，雖然極少危害生命，但極大的影響了量。I 型超敏反應(yīng)發(fā)生過程主要分為 3 個階段（如圖 1.1 所示）：致敏階和效應(yīng)階段。在致敏階段，機(jī)體接觸變應(yīng)原，體內(nèi)形成 IgE 抗體；在激再次接觸同類變應(yīng)原，體內(nèi)釋放白三烯等炎性介質(zhì)；在效應(yīng)階段，炎性應(yīng)組織和器官，發(fā)揮炎性作用[6]。

型超敏反應(yīng)即遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity, DTH），主細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能紊亂反應(yīng)。DTH 的發(fā)生主要依賴于特異性致敏 T化，這些 T 淋巴細(xì)胞對接觸性過敏原小分子（半抗原）具有抗原特異獲半抗原分子量通常小于 500 道爾頓，比識別它們并激活過敏反應(yīng)的受體 100 倍以上[7]。DTH 主要分為 2 個階段，致敏階段和激發(fā)階段（如圖 1.2段由不同的 T 細(xì)胞群體調(diào)節(jié)[9]。DTH 的致敏階段，發(fā)生在皮膚與半抗原。表皮內(nèi)朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cells, LCs）攝取并處理半抗原，形復(fù)合物[10]。LCs 攜帶此抗原復(fù)合物向局部淋巴結(jié)移動，然后通過主要組物( major histocompatibility complex, MHC) 將抗原呈遞給 T 細(xì)胞受體。在淋巴結(jié)中增殖并分化成為抗原特異性效應(yīng) T 細(xì)胞并遷移至血液中，和皮膚之間循環(huán)。在激發(fā)階段，效應(yīng) T 細(xì)胞再次暴露于相同的半抗原遷移至皮膚，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子引發(fā)皮膚炎癥。

THCA354結(jié)構(gòu)

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2 盧慧;趙冠婕;程梅;田悅;;中藥凝膠劑的研究進(jìn)展[J];人人健康;2019年23期

3 高正華;國內(nèi)外藥物凝膠劑研究進(jìn)展[J];中國藥房;2001年11期

4 黃珍珍;曹暉;;凝膠劑的研究及應(yīng)用概況[J];中南藥學(xué);2019年02期

5 劉s

本文編號：2750888