【摘要】：背景:銀屑病是皮膚科常見的慢性炎癥性皮膚病,患者的皮損常表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上的鱗屑,伴嚴重瘙癢,極大地損害患者的身心健康。在銀屑病中,以T淋巴細胞為主的免疫細胞浸潤于皮膚局部,釋放TNF-α、IFN-γ、IL-17等細胞因子誘導炎癥反應,最終作用于表皮角質(zhì)形成細胞使其過度增殖,是銀屑病發(fā)病的下游核心事件,亦是其病理表現(xiàn)為表皮增生的直接原因。然而近年來的研究表明,角質(zhì)形成細胞不僅是銀屑病炎癥反應的下游效應細胞,亦可在活化后發(fā)揮固有免疫功能,釋放細胞因子和趨化因子,參與皮損炎癥反應的發(fā)展和維持。目前,銀屑病中角質(zhì)形成細胞的活化機制尚不完全清楚,仍有待進一步闡明。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種幾乎表達于所有種類細胞的細胞核內(nèi)蛋白,在生理狀態(tài)下發(fā)揮維護基因組穩(wěn)定性、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達等功能。當細胞受到各種內(nèi)外源性刺激時,HMGB1可由細胞核釋放至細胞漿并進一步分泌至細胞外,發(fā)揮損傷相關(guān)分子模式(DAMP)作用,通過與固有免疫細胞膜上相應的模式識別受體結(jié)合活化細胞,激活核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB)通路等炎癥相關(guān)信號通路,促進炎癥因子的產(chǎn)生與釋放,導致炎癥反應的發(fā)生。此外,細胞外HMGB1亦可通過結(jié)合相應受體,促進多種組織類型細胞的增殖。迄今為止,研究者們已經(jīng)證實HMGB1可通過發(fā)揮DAMP促炎因子效應參與多種感染性疾病(如膿毒血癥)及自身免疫病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎)的發(fā)病,但其在皮膚炎癥性疾病中的作用此前少有報道。近期有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在銀屑病皮損表皮角質(zhì)形成細胞中存在釋放,且其血清水平與銀屑病患者病情嚴重程度呈正相關(guān),提示HMGB1可能參與銀屑病的發(fā)病;而我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn),3種HMGB1相關(guān)模式識別受體——RAGE、TLR2、TLR4在銀屑病表皮角質(zhì)形成細胞膜上表達水平升高�；诖�,我們提出本課題研究假說:銀屑病中由角質(zhì)形成細胞釋放的HMGB1以自分泌方式結(jié)合角質(zhì)形成細胞膜上相應模式識別受體,激活NF-κB等信號通路,活化角質(zhì)形成細胞增殖和固有免疫功能,促進炎癥因子的釋放,參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。目的:闡明HMGB1活化角質(zhì)形成細胞的效應及其分子機制,并明確HMGB1調(diào)控角質(zhì)形成細胞增殖和固有免疫功能在銀屑病發(fā)病中的作用。方法:1.HMGB1影響角質(zhì)形成細胞增殖的作用與機制分析:首先,使用重組人HMGB1蛋白(rhHMGB1)刺激人原代角質(zhì)形成細胞(NHKs),CCK8檢測NHKs的增殖水平;接著,利用免疫熒光和Western Blot驗證rhHMGB1刺激后NHKs中NF-κB p65通路的活化;隨后,使用p65 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,熒光定量PCR檢測rhHMGB1刺激后NHKs中miR-17-92簇表達水平;最后,使用miR-17-92 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,CCK8、Western Blot、流式細胞術(shù)分別檢測rhHMGB1刺激后NHKs的增殖水平、細胞周期蛋白表達水平及細胞周期分布。2.HMGB1影響角質(zhì)形成細胞固有免疫功能的作用與機制分析:首先使用rhHMGB1刺激NHKs,PCR-array篩選表達水平變化的炎癥因子,熒光定量PCR驗證PCR-array結(jié)果,Western Blot和ELISA分別檢測rhHMGB1刺激下NHKs中白介素-18(IL-18)的蛋白水平和分泌水平;接著,使用p65 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,熒光定量PCR、Western Blot、ELISA分別檢測rhHMGB1刺激后NHKs中IL-18的mRNA水平、蛋白水平和分泌水平,染色質(zhì)免疫共沉淀驗證rhHMGB1刺激后p65與IL18基因啟動子區(qū)的結(jié)合;隨后,利用Western Blot觀察rhHMGB1刺激后NHKs中caspase-1炎性體的活化及IL-18的成熟體水平,免疫共沉淀驗證rhHMGB1刺激下NHKs中炎性體的組裝;最后,使用caspase-1 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,Western Blot和ELISA分別檢測rhHMGB1刺激后NHKs中IL-18的成熟體蛋白水平和分泌水平。3.HMGB1參與銀屑病樣小鼠皮炎形成的作用與機制分析:首先,構(gòu)建咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠模型,給予HMGB1或IL-18中和抗體及相應同型對照預防性干預,觀察各組小鼠背部皮損炎癥程度,游標卡尺測量各組小鼠耳部皮損厚度,HE切片染色觀察各組小鼠皮損組織學特征,免疫熒光檢測各組小鼠皮損局部CD3~+T細胞浸潤數(shù)目,流式細胞術(shù)檢測各組小鼠外周血Th1和Th17細胞比例,免疫熒光觀察各組小鼠皮損IFN-γ和IL-17陽性細胞數(shù)目,ELISA檢測小鼠血清IFN-γ和IL-17水平;隨后,分離小鼠皮損表皮,熒光定量PCR檢測各組小鼠表皮IL-18 mRNA水平,Western Blot觀察各組小鼠皮損表皮NF-κB p65活化程度、caspase-1成熟體水平、IL-18前體和成熟體水平,免疫共沉淀觀察炎性體的組裝,ELISA檢測各組小鼠血清IL-18水平;最后,給予構(gòu)建完成的銀屑病樣小鼠模型HMGB1或IL-18中和抗體治療,并再次進行前述相關(guān)皮炎嚴重程度指標評估。4.銀屑病角質(zhì)形成細胞中HMGB1的釋放機制分析:首先,使用重組人IFN-γ蛋白刺激NHKs,免疫熒光觀察HMGB1定位,Western Blot觀察NHKs細胞漿和細胞核中HMGB1水平及STAT1通路活化水平,ELISA檢測HMGB1分泌水平;隨后,使用STAT1 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,Western Blot驗證干涉效率并檢測rhHMGB1刺激下NHKs細胞漿和細胞核中HMGB1水平,免疫熒光觀察HMGB1的定位,ELISA檢測HMGB1分泌水平。結(jié)果:1.HMGB1通過誘導miR-17-92簇表達促進角質(zhì)形成細胞增殖:首先,CCK8實驗證實rhHMGB1可顯著促進NHKs增殖;隨后,利用Jaspar在線生物信息學數(shù)據(jù)庫預測發(fā)現(xiàn)與銀屑病角質(zhì)形成細胞增殖相關(guān)的miR-17-92簇編碼基因啟動子區(qū)存在NF-κB p65轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點,利用免疫熒光和Western Blot明確rhHMGB1能夠活化NHKs中NF-κB p65通路,并證實rhHMGB1可通過NF-κB p65通路誘導NHKs中miR-17-92簇表達水平上調(diào);最后,我們發(fā)現(xiàn)rhHMGB1促進NHKs增殖的作用由miR-17-92簇介導,且rhHMGB1可通過上調(diào)miR-17-92簇抑制NHKs中細胞周期蛋白依賴性激酶抑制子2B(CDKN2B)的表達,并促進NHKs細胞周期進展。上述結(jié)果表明,HMGB1可通過激活NF-κB p65通路誘導miR-17-92簇的表達,從而促進角質(zhì)形成細胞的增殖和細胞周期進展。2.HMGB1通過活化NF-κB p65通路促進角質(zhì)形成細胞中IL-18的表達:首先,利用PCR-array發(fā)現(xiàn)rhHMGB1刺激可促進NHKs中多種炎癥因子mRNA表達水平升高,其中IL-18上調(diào)倍數(shù)最高,利用Western Blot和ELISA明確rhHMGB1可升高NHKs中IL-18的蛋白水平和分泌水平;而轉(zhuǎn)染NF-κB p65 siRNA干涉片段后,rhHMGB1上調(diào)NHKs中IL-18 mRNA水平、蛋白水平和分泌水平的效應顯著減弱;最后,染色質(zhì)免疫共沉淀證實rhHMGB1能夠促進NHKs中p65與IL18基因啟動子區(qū)的轉(zhuǎn)錄結(jié)合。以上發(fā)現(xiàn)說明,HMGB1可通過活化NF-κB p65通路轉(zhuǎn)錄激活角質(zhì)形成細胞中IL-18的表達。3.HMGB1通過活化炎性體促進角質(zhì)形成細胞中IL-18的釋放:首先,利用Western Blot證實rhHMGB1刺激NHKs后,炎性體效應分子caspase-1和IL-18成熟體表達水平升高;接著,免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)rhHMGB1能夠誘導caspase-1與炎性體連接分子含CARD域凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)的結(jié)合;而轉(zhuǎn)染caspase-1 siRNA干涉片段后,rhHMGB1促進NHKs中IL-18成熟與分泌的作用顯著減弱。上述發(fā)現(xiàn)提示,HMGB1通過活化炎性體促進角質(zhì)形成細胞中IL-18的成熟與釋放。4.HMGB1-IL-18軸通過促進Th17型免疫反應參與咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠皮炎形成:首先,給予咪喹莫特小鼠HMGB1或IL-18中和抗體預防性干預,可顯著緩解小鼠背部皮損紅斑、鱗屑程度,抑制小鼠耳部增厚;同時,HE染色觀察到HMGB1和IL-18中和抗體組小鼠皮損表皮顯著變薄,免疫熒光實驗提示HMGB1和IL-18中和抗體可減少小鼠皮損CD3~+T細胞數(shù)目;隨后,流式細胞術(shù)發(fā)現(xiàn)HMGB1和IL-18中和抗體可降低小鼠外周血中Th17細胞比例而對Th1細胞比例無影響,ELISA發(fā)現(xiàn)中和抗體干預組小鼠血清IL-17水平下降而IFN-γ水平無變化,免疫熒光實驗證實中和抗體干預組小鼠皮損中IL-17陽性細胞數(shù)目減少,而IFN-γ陽性細胞數(shù)目無變化;最后,分離小鼠皮損表皮后檢測發(fā)現(xiàn)HMGB1中和抗體組小鼠皮損表皮NF-κB p65通路和炎性體活性降低且IL-18的mRNA和蛋白水平下降,ELISA實驗觀察到HMGB1中和抗體組小鼠血清IL-18水平降低。上述結(jié)果說明,HMGB1-IL-18軸可通過促進Th17型免疫反應促進咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠皮炎形成。5.HMGB和IL-18中和抗體促進咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮炎緩解:在銀屑病樣小鼠模型構(gòu)建完成后,停止咪喹莫特涂抹同時給予HMGB1或IL-18中和抗體治療性干預,發(fā)現(xiàn)各組小鼠背部皮損紅斑、鱗屑在咪喹莫特停用后均出現(xiàn)顯著緩解;而相比于同型對照組,HMGB1和IL-18中和抗體組小鼠耳部厚度可進一步變薄,HE染色示中和抗體組小鼠皮損表皮厚度降低,免疫熒光示HMGB1和IL-18中和抗體可顯著抑制小鼠皮損CD3~+T細胞數(shù)目。上述結(jié)果說明,HMGB1和IL-18中和抗體能夠促進咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠皮炎緩解。6.IFN-γ通過STAT1通路促進角質(zhì)形成細胞釋放HMGB1:首先,利用免疫熒光和Western Blot證實IFN-γ能夠誘導角質(zhì)形成細胞中HMGB1的核-漿轉(zhuǎn)位,ELISA觀察到IFN-γ刺激下角質(zhì)形成細胞可分泌HMGB1;轉(zhuǎn)染STAT1 siRNA干涉片段后,IFN-γ促進角質(zhì)形成細胞HMGB1核-漿轉(zhuǎn)位及分泌的效應顯著減弱。以上發(fā)現(xiàn)提示,IFN-γ可通過活化STAT1通路促進角質(zhì)形成細胞核內(nèi)HMGB1釋放至胞外。結(jié)論:銀屑病中IFN-γ可誘導角質(zhì)形成細胞釋放HMGB1,后者通過結(jié)合角質(zhì)形成細胞膜上相應的模式識別受體,一方面通過促進miR-17-92簇表達誘導角質(zhì)形成細胞增殖,另一方面通過活化NF-κB p65通路和炎性體促進角質(zhì)形成細胞表達和釋放IL-18,并增強下游Th17型免疫反應,從而參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。本課題首次闡明HMGB1在銀屑病中調(diào)控角質(zhì)形成細胞增殖和固有免疫功能的作用和機制,為角質(zhì)形成細胞參與銀屑病炎癥反應形成的理論提供了新證據(jù);HMGB1及其下游IL-18是銀屑病治療的潛在分子靶點,值得在未來的銀屑病新藥研發(fā)工作中予以關(guān)注。
【學位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R758.63
【圖文】：

文獻回顧概述是皮膚科常見的自身免疫性皮膚病，以覆有鱗屑的瘙癢性紅，在世界范圍內(nèi)患病率約為 2-4%[1]，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國銀]，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。依據(jù)皮損形態(tài)和其他臨床表現(xiàn)為以下四類：尋常型銀屑病（包括慢性斑塊型銀屑病和點滴狀病、紅皮病型銀屑病及合并關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)病型銀屑病。這其型銀屑病，臨床表現(xiàn)為好發(fā)于頭部、軀干和四肢伸側(cè)的邊界，上覆大量鱗屑（圖 1 左）；病理上主要表現(xiàn)為表皮角質(zhì)形化異常及真皮層以淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應（圖 1 右）難，患者病情常遷延不愈，且常因瘙癢難忍、容貌受損等而，生活質(zhì)量嚴重下降，并因長期治療導致沉重的經(jīng)濟負擔[3]。

空軍軍醫(yī)大學博士學位論文A 的翻譯，甚至促進其直接降解，從而抑制靶基因的表達。早在 2007 年，就發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損中 miRNA 表達譜存在異常[18]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)多個 miRN表達與銀屑病表皮角質(zhì)形成細胞的增殖活躍有關(guān)。例如，miR-125b 在銀屑病低表達，失去對靶基因成纖維細胞生長因子受體 2（FGFR2）表達抑制，從而質(zhì)形成細胞增殖[19]；miR-486-3p 亦在銀屑病皮損中表達水平降低，導致其靶7 表達水平升高，參與角質(zhì)形成細胞過度增殖[20]；另一方面，高表達的 miR-3過抑制蛋白磷酸酶 6（PPP6）的表達促進角質(zhì)形成細胞周期進展從而誘導其。我們課題組在此前研究中也發(fā)現(xiàn)，miR-17-92——這一 miRNA 簇在銀屑病表達升高，可通過抑制靶基因——細胞周期蛋白依賴性激酶抑制子 2B（CDKN進角質(zhì)形成細胞的增殖[22]（圖 2），是銀屑病角質(zhì)形成細胞過度增殖的重要機。

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本文編號：2720261