【摘要】：背景:銀屑病是皮膚科常見的慢性炎癥性皮膚病,患者的皮損常表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上的鱗屑,伴嚴(yán)重瘙癢,極大地?fù)p害患者的身心健康。在銀屑病中,以T淋巴細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)于皮膚局部,釋放TNF-α、IFN-γ、IL-17等細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),最終作用于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞使其過度增殖,是銀屑病發(fā)病的下游核心事件,亦是其病理表現(xiàn)為表皮增生的直接原因。然而近年來的研究表明,角質(zhì)形成細(xì)胞不僅是銀屑病炎癥反應(yīng)的下游效應(yīng)細(xì)胞,亦可在活化后發(fā)揮固有免疫功能,釋放細(xì)胞因子和趨化因子,參與皮損炎癥反應(yīng)的發(fā)展和維持。目前,銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞的活化機(jī)制尚不完全清楚,仍有待進(jìn)一步闡明。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種幾乎表達(dá)于所有種類細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)蛋白,在生理狀態(tài)下發(fā)揮維護(hù)基因組穩(wěn)定性、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)等功能。當(dāng)細(xì)胞受到各種內(nèi)外源性刺激時(shí),HMGB1可由細(xì)胞核釋放至細(xì)胞漿并進(jìn)一步分泌至細(xì)胞外,發(fā)揮損傷相關(guān)分子模式(DAMP)作用,通過與固有免疫細(xì)胞膜上相應(yīng)的模式識(shí)別受體結(jié)合活化細(xì)胞,激活核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)通路等炎癥相關(guān)信號(hào)通路,促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生與釋放,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外,細(xì)胞外HMGB1亦可通過結(jié)合相應(yīng)受體,促進(jìn)多種組織類型細(xì)胞的增殖。迄今為止,研究者們已經(jīng)證實(shí)HMGB1可通過發(fā)揮DAMP促炎因子效應(yīng)參與多種感染性疾病(如膿毒血癥)及自身免疫病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的發(fā)病,但其在皮膚炎癥性疾病中的作用此前少有報(bào)道。近期有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在銀屑病皮損表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中存在釋放,且其血清水平與銀屑病患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),提示HMGB1可能參與銀屑病的發(fā)病;而我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn),3種HMGB1相關(guān)模式識(shí)別受體——RAGE、TLR2、TLR4在銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞膜上表達(dá)水平升高�；诖�,我們提出本課題研究假說:銀屑病中由角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的HMGB1以自分泌方式結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞膜上相應(yīng)模式識(shí)別受體,激活NF-κB等信號(hào)通路,活化角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和固有免疫功能,促進(jìn)炎癥因子的釋放,參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。目的:闡明HMGB1活化角質(zhì)形成細(xì)胞的效應(yīng)及其分子機(jī)制,并明確HMGB1調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和固有免疫功能在銀屑病發(fā)病中的作用。方法:1.HMGB1影響角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的作用與機(jī)制分析:首先,使用重組人HMGB1蛋白(rhHMGB1)刺激人原代角質(zhì)形成細(xì)胞(NHKs),CCK8檢測(cè)NHKs的增殖水平;接著,利用免疫熒光和Western Blot驗(yàn)證rhHMGB1刺激后NHKs中NF-κB p65通路的活化;隨后,使用p65 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,熒光定量PCR檢測(cè)rhHMGB1刺激后NHKs中miR-17-92簇表達(dá)水平;最后,使用miR-17-92 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,CCK8、Western Blot、流式細(xì)胞術(shù)分別檢測(cè)rhHMGB1刺激后NHKs的增殖水平、細(xì)胞周期蛋白表達(dá)水平及細(xì)胞周期分布。2.HMGB1影響角質(zhì)形成細(xì)胞固有免疫功能的作用與機(jī)制分析:首先使用rhHMGB1刺激NHKs,PCR-array篩選表達(dá)水平變化的炎癥因子,熒光定量PCR驗(yàn)證PCR-array結(jié)果,Western Blot和ELISA分別檢測(cè)rhHMGB1刺激下NHKs中白介素-18(IL-18)的蛋白水平和分泌水平;接著,使用p65 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,熒光定量PCR、Western Blot、ELISA分別檢測(cè)rhHMGB1刺激后NHKs中IL-18的mRNA水平、蛋白水平和分泌水平,染色質(zhì)免疫共沉淀驗(yàn)證rhHMGB1刺激后p65與IL18基因啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合;隨后,利用Western Blot觀察rhHMGB1刺激后NHKs中caspase-1炎性體的活化及IL-18的成熟體水平,免疫共沉淀驗(yàn)證rhHMGB1刺激下NHKs中炎性體的組裝;最后,使用caspase-1 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,Western Blot和ELISA分別檢測(cè)rhHMGB1刺激后NHKs中IL-18的成熟體蛋白水平和分泌水平。3.HMGB1參與銀屑病樣小鼠皮炎形成的作用與機(jī)制分析:首先,構(gòu)建咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型,給予HMGB1或IL-18中和抗體及相應(yīng)同型對(duì)照預(yù)防性干預(yù),觀察各組小鼠背部皮損炎癥程度,游標(biāo)卡尺測(cè)量各組小鼠耳部皮損厚度,HE切片染色觀察各組小鼠皮損組織學(xué)特征,免疫熒光檢測(cè)各組小鼠皮損局部CD3~+T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組小鼠外周血Th1和Th17細(xì)胞比例,免疫熒光觀察各組小鼠皮損IFN-γ和IL-17陽性細(xì)胞數(shù)目,ELISA檢測(cè)小鼠血清IFN-γ和IL-17水平;隨后,分離小鼠皮損表皮,熒光定量PCR檢測(cè)各組小鼠表皮IL-18 mRNA水平,Western Blot觀察各組小鼠皮損表皮NF-κB p65活化程度、caspase-1成熟體水平、IL-18前體和成熟體水平,免疫共沉淀觀察炎性體的組裝,ELISA檢測(cè)各組小鼠血清IL-18水平;最后,給予構(gòu)建完成的銀屑病樣小鼠模型HMGB1或IL-18中和抗體治療,并再次進(jìn)行前述相關(guān)皮炎嚴(yán)重程度指標(biāo)評(píng)估。4.銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞中HMGB1的釋放機(jī)制分析:首先,使用重組人IFN-γ蛋白刺激NHKs,免疫熒光觀察HMGB1定位,Western Blot觀察NHKs細(xì)胞漿和細(xì)胞核中HMGB1水平及STAT1通路活化水平,ELISA檢測(cè)HMGB1分泌水平;隨后,使用STAT1 siRNA干涉片段轉(zhuǎn)染NHKs,Western Blot驗(yàn)證干涉效率并檢測(cè)rhHMGB1刺激下NHKs細(xì)胞漿和細(xì)胞核中HMGB1水平,免疫熒光觀察HMGB1的定位,ELISA檢測(cè)HMGB1分泌水平。結(jié)果:1.HMGB1通過誘導(dǎo)miR-17-92簇表達(dá)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖:首先,CCK8實(shí)驗(yàn)證實(shí)rhHMGB1可顯著促進(jìn)NHKs增殖;隨后,利用Jaspar在線生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞增殖相關(guān)的miR-17-92簇編碼基因啟動(dòng)子區(qū)存在NF-κB p65轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),利用免疫熒光和Western Blot明確rhHMGB1能夠活化NHKs中NF-κB p65通路,并證實(shí)rhHMGB1可通過NF-κB p65通路誘導(dǎo)NHKs中miR-17-92簇表達(dá)水平上調(diào);最后,我們發(fā)現(xiàn)rhHMGB1促進(jìn)NHKs增殖的作用由miR-17-92簇介導(dǎo),且rhHMGB1可通過上調(diào)miR-17-92簇抑制NHKs中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制子2B(CDKN2B)的表達(dá),并促進(jìn)NHKs細(xì)胞周期進(jìn)展。上述結(jié)果表明,HMGB1可通過激活NF-κB p65通路誘導(dǎo)miR-17-92簇的表達(dá),從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展。2.HMGB1通過活化NF-κB p65通路促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-18的表達(dá):首先,利用PCR-array發(fā)現(xiàn)rhHMGB1刺激可促進(jìn)NHKs中多種炎癥因子mRNA表達(dá)水平升高,其中IL-18上調(diào)倍數(shù)最高,利用Western Blot和ELISA明確rhHMGB1可升高NHKs中IL-18的蛋白水平和分泌水平;而轉(zhuǎn)染NF-κB p65 siRNA干涉片段后,rhHMGB1上調(diào)NHKs中IL-18 mRNA水平、蛋白水平和分泌水平的效應(yīng)顯著減弱;最后,染色質(zhì)免疫共沉淀證實(shí)rhHMGB1能夠促進(jìn)NHKs中p65與IL18基因啟動(dòng)子區(qū)的轉(zhuǎn)錄結(jié)合。以上發(fā)現(xiàn)說明,HMGB1可通過活化NF-κB p65通路轉(zhuǎn)錄激活角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-18的表達(dá)。3.HMGB1通過活化炎性體促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-18的釋放:首先,利用Western Blot證實(shí)rhHMGB1刺激NHKs后,炎性體效應(yīng)分子caspase-1和IL-18成熟體表達(dá)水平升高;接著,免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)rhHMGB1能夠誘導(dǎo)caspase-1與炎性體連接分子含CARD域凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)的結(jié)合;而轉(zhuǎn)染caspase-1 siRNA干涉片段后,rhHMGB1促進(jìn)NHKs中IL-18成熟與分泌的作用顯著減弱。上述發(fā)現(xiàn)提示,HMGB1通過活化炎性體促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-18的成熟與釋放。4.HMGB1-IL-18軸通過促進(jìn)Th17型免疫反應(yīng)參與咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠皮炎形成:首先,給予咪喹莫特小鼠HMGB1或IL-18中和抗體預(yù)防性干預(yù),可顯著緩解小鼠背部皮損紅斑、鱗屑程度,抑制小鼠耳部增厚;同時(shí),HE染色觀察到HMGB1和IL-18中和抗體組小鼠皮損表皮顯著變薄,免疫熒光實(shí)驗(yàn)提示HMGB1和IL-18中和抗體可減少小鼠皮損CD3~+T細(xì)胞數(shù)目;隨后,流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)HMGB1和IL-18中和抗體可降低小鼠外周血中Th17細(xì)胞比例而對(duì)Th1細(xì)胞比例無影響,ELISA發(fā)現(xiàn)中和抗體干預(yù)組小鼠血清IL-17水平下降而IFN-γ水平無變化,免疫熒光實(shí)驗(yàn)證實(shí)中和抗體干預(yù)組小鼠皮損中IL-17陽性細(xì)胞數(shù)目減少,而IFN-γ陽性細(xì)胞數(shù)目無變化;最后,分離小鼠皮損表皮后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HMGB1中和抗體組小鼠皮損表皮NF-κB p65通路和炎性體活性降低且IL-18的mRNA和蛋白水平下降,ELISA實(shí)驗(yàn)觀察到HMGB1中和抗體組小鼠血清IL-18水平降低。上述結(jié)果說明,HMGB1-IL-18軸可通過促進(jìn)Th17型免疫反應(yīng)促進(jìn)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠皮炎形成。5.HMGB和IL-18中和抗體促進(jìn)咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮炎緩解:在銀屑病樣小鼠模型構(gòu)建完成后,停止咪喹莫特涂抹同時(shí)給予HMGB1或IL-18中和抗體治療性干預(yù),發(fā)現(xiàn)各組小鼠背部皮損紅斑、鱗屑在咪喹莫特停用后均出現(xiàn)顯著緩解;而相比于同型對(duì)照組,HMGB1和IL-18中和抗體組小鼠耳部厚度可進(jìn)一步變薄,HE染色示中和抗體組小鼠皮損表皮厚度降低,免疫熒光示HMGB1和IL-18中和抗體可顯著抑制小鼠皮損CD3~+T細(xì)胞數(shù)目。上述結(jié)果說明,HMGB1和IL-18中和抗體能夠促進(jìn)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠皮炎緩解。6.IFN-γ通過STAT1通路促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放HMGB1:首先,利用免疫熒光和Western Blot證實(shí)IFN-γ能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中HMGB1的核-漿轉(zhuǎn)位,ELISA觀察到IFN-γ刺激下角質(zhì)形成細(xì)胞可分泌HMGB1;轉(zhuǎn)染STAT1 siRNA干涉片段后,IFN-γ促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞HMGB1核-漿轉(zhuǎn)位及分泌的效應(yīng)顯著減弱。以上發(fā)現(xiàn)提示,IFN-γ可通過活化STAT1通路促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞核內(nèi)HMGB1釋放至胞外。結(jié)論:銀屑病中IFN-γ可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放HMGB1,后者通過結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞膜上相應(yīng)的模式識(shí)別受體,一方面通過促進(jìn)miR-17-92簇表達(dá)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖,另一方面通過活化NF-κB p65通路和炎性體促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)和釋放IL-18,并增強(qiáng)下游Th17型免疫反應(yīng),從而參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。本課題首次闡明HMGB1在銀屑病中調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和固有免疫功能的作用和機(jī)制,為角質(zhì)形成細(xì)胞參與銀屑病炎癥反應(yīng)形成的理論提供了新證據(jù);HMGB1及其下游IL-18是銀屑病治療的潛在分子靶點(diǎn),值得在未來的銀屑病新藥研發(fā)工作中予以關(guān)注。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R758.63
【圖文】：

文獻(xiàn)回顧概述是皮膚科常見的自身免疫性皮膚病，以覆有鱗屑的瘙癢性紅，在世界范圍內(nèi)患病率約為 2-4%[1]，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)銀]，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。依據(jù)皮損形態(tài)和其他臨床表現(xiàn)為以下四類：尋常型銀屑�。ò园邏K型銀屑病和點(diǎn)滴狀病、紅皮病型銀屑病及合并關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)病型銀屑病。這其型銀屑病，臨床表現(xiàn)為好發(fā)于頭部、軀干和四肢伸側(cè)的邊界，上覆大量鱗屑（圖 1 左）；病理上主要表現(xiàn)為表皮角質(zhì)形化異常及真皮層以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)（圖 1 右）難，患者病情常遷延不愈，且常因瘙癢難忍、容貌受損等而，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，并因長(zhǎng)期治療導(dǎo)致沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文A 的翻譯，甚至促進(jìn)其直接降解，從而抑制靶基因的表達(dá)。早在 2007 年，就發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損中 miRNA 表達(dá)譜存在異常[18]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)多個(gè) miRN表達(dá)與銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖活躍有關(guān)。例如，miR-125b 在銀屑病低表達(dá)，失去對(duì)靶基因成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 2（FGFR2）表達(dá)抑制，從而質(zhì)形成細(xì)胞增殖[19]；miR-486-3p 亦在銀屑病皮損中表達(dá)水平降低，導(dǎo)致其靶7 表達(dá)水平升高，參與角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖[20]；另一方面，高表達(dá)的 miR-3過抑制蛋白磷酸酶 6（PPP6）的表達(dá)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞周期進(jìn)展從而誘導(dǎo)其。我們課題組在此前研究中也發(fā)現(xiàn)，miR-17-92——這一 miRNA 簇在銀屑病表達(dá)升高，可通過抑制靶基因——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制子 2B（CDKN進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖[22]（圖 2），是銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖的重要機(jī)。

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4 本報(bào)記者 李天舒;科技點(diǎn)亮生命之燈[N];健康報(bào);2012年

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1 張偉剛;HMGB1誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和釋放IL-18在銀屑病發(fā)病中的作用和機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

2 徐松;海藻糖對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的非MTOR依賴性自噬調(diào)控機(jī)制及其抗紫外線損傷效應(yīng)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

3 夏濟(jì)平;紫外線輻射角質(zhì)形成細(xì)胞導(dǎo)致皮膚光老化的分子機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2004年

4 郭英軍;CD68抗原在皮膚中的表達(dá)[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

5 朱啟星;三氯乙烯致皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞損傷及維生素E、銀杏葉提取物保護(hù)作用的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2005年

6 段德鑒;角質(zhì)形成細(xì)胞抗白念珠菌感染免疫作用機(jī)制的研究[D];四川大學(xué);2005年

7 周建大;原代成體皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因研究[D];中南大學(xué);2004年

8 畢新嶺;砷相關(guān)皮膚病的發(fā)病機(jī)制及維A酸的拮抗效應(yīng)[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

9 吳曉萍;人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];暨南大學(xué);2007年

10 肖汀;免疫抑制劑和紫外線對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子的影響[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2008年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李婧嬌;miR-330通路對(duì)LI-22誘導(dǎo)下角質(zhì)形成細(xì)胞作用及竹黃顆粒對(duì)該通路的干預(yù)[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

2 趙心童;miR-548a-3p通過靶向PPP3R1在IL-22介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖中的作用[D];山東大學(xué);2018年

3 劉影;瞬時(shí)受體電位錨蛋白1對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞吞噬功能影響的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

4 霍嘉慧;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過激活β_2-AR信號(hào)通路誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生EMT樣改變的機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

5 彭雪鳴;角質(zhì)形成細(xì)胞在卡培他濱及索拉菲尼誘發(fā)手足綜合癥中的差異研究[D];浙江大學(xué);2016年

6 李洪玉;RORα在低氧環(huán)境下對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞分化及存活的調(diào)控作用[D];天津大學(xué);2017年

7 涂珍珍;IL-23信號(hào)通路介導(dǎo)LMO4調(diào)控銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

8 劉云龍;紅色毛癬菌對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞VDR與IL-10、IL-12表達(dá)的影響及相關(guān)關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

9 常蕾蕾;MiRNA137調(diào)節(jié)REG3A抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的功能機(jī)制[D];華東師范大學(xué);2017年

10 李鈾;熱休克蛋白在銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)及其意義[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2001年

本文編號(hào)：2720261