【摘要】：背景:銀屑病是皮膚科常見的慢性炎癥性疾病,治療效果不佳,對(duì)患者的生活質(zhì)量造成很大影響。目前普遍認(rèn)為以T細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞異常激活、皮膚局部角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)增殖活躍、分化障礙以及異常免疫活性是銀屑病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。銀屑病皮損處KC過(guò)度增殖、代謝活躍、分化不全的狀態(tài)與腫瘤細(xì)胞在快速增殖過(guò)程中表現(xiàn)出活躍的葡萄糖攝取和糖酵解現(xiàn)象(Warburg效應(yīng))有許多相似之處,即在銀屑病表皮KC也具有和腫瘤細(xì)胞類似的將氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為糖酵解的代謝重編程過(guò)程(即糖代謝重編程,也稱糖酵解,將葡萄糖經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為乳酸)。糖酵解代謝作為能量代謝的重要一環(huán),在調(diào)控天然免疫應(yīng)答,參與炎癥性疾病發(fā)生與發(fā)展中具有重要功能,已經(jīng)成為代謝與炎癥領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。同時(shí),KC可以識(shí)別病原微生物分子模式(PAMPs)、危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)刺激物進(jìn)而激活炎癥小體,分泌IL-1β炎癥因子,參與免疫炎癥應(yīng)答反應(yīng)。最新研究表明,NLRP3炎癥小體和IL-1β在銀屑病病程發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。銀屑病皮損處KC活化的NF-κB和炎癥小體可造成多種免疫相關(guān)蛋白如CCL-20、CXCL-1、CCR6、CXCL-9-11和IL-36產(chǎn)生,進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答反應(yīng)發(fā)生。同時(shí),IL-1β炎癥因子可以和IL-23相互作用促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞分化和多種炎癥因子的產(chǎn)生。并且,糖酵解代謝通路及其終產(chǎn)物乳酸水平在銀屑病患者外周顯著升高,缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在銀屑病皮損表皮高表達(dá),調(diào)節(jié)KC糖酵解代謝,促進(jìn)乳酸的形成,為銀屑病KC異常增殖提供有利的微環(huán)境。同時(shí),糖酵解代謝途徑關(guān)鍵限速酶PKM2和終產(chǎn)物乳酸分別調(diào)控EIF2AK2和NF-κB信號(hào)促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化及IL-1β炎癥因子分泌,提示糖酵解代謝途徑具有調(diào)控炎癥免疫應(yīng)答的作用。但角質(zhì)形成細(xì)胞免疫炎癥應(yīng)答在銀屑病發(fā)病中的作用及機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。CD100屬于腦信號(hào)蛋白(Semaphorin)家族成員之一,是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)功能的腦信號(hào)蛋白,又稱Semaphorin 4D。其親和力受體PlxnB2主要在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。CD100是一種膜表面蛋白,全長(zhǎng)150KD,膜型CD100(mCD100)可被多種蛋白水解酶剪切后從細(xì)胞膜表面脫落,形成功能性的可溶型分子(sCD100)。sCD100在多種慢性炎癥的血清或組織局部水平升高,并與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后等多種臨床指標(biāo)密切相關(guān)。sCD100可促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者PBMC TNF-α和IL-6炎癥因子產(chǎn)生。最新研究發(fā)現(xiàn):Semaphorin-Plexin信號(hào)激活NF-κB通路,NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體之間存在相互作用。并且,HIF-1α在銀屑病皮損表皮高表達(dá),調(diào)節(jié)KC糖酵解代謝,促進(jìn)乳酸的形成;同時(shí),CD100是HIF-1α的上游調(diào)控基因,可能與受體PlxnB2結(jié)合后通過(guò)該途徑促進(jìn)KC糖酵解代謝。由此我們提出以下研究假說(shuō):CD100-PlxnB2促進(jìn)KC NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體活化。并且,CD100-PlxnB2還可通過(guò)影響KC糖代謝模式,引起Warburg效應(yīng),促進(jìn)糖酵解產(chǎn)物乳酸產(chǎn)生。一方面,乳酸調(diào)控NF-κB信號(hào)增加KC IL-1β炎癥因子釋放;另一方面,PKM2調(diào)控EIF2AK2信號(hào)促進(jìn)KC NLRP3炎癥小體活化及IL-1β和IL-18炎癥因子分泌,影響KC免疫活性,參與銀屑病免疫炎癥反應(yīng)。目的:研究CD100及其受體PlxnB2促進(jìn)KC NLRP3炎癥小體活化及調(diào)控KC糖酵解代謝參與銀屑病炎癥的具體機(jī)制,為銀屑病的治療提供新的思路。具體的研究目標(biāo):1.分析CD100及其受體PlxnB2在銀屑病皮損表皮和咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型表皮的表達(dá)情況;2.研究CD100-PlxnB2促進(jìn)KC NLRP3炎癥小體活化和炎癥因子表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,明確CD100-PlxnB2通過(guò)調(diào)控炎癥小體活化參與銀屑病發(fā)病的分子機(jī)制;3.研究CD100-PlxnB2參與調(diào)控KC糖酵解代謝的作用及關(guān)鍵分子機(jī)制,闡明CD100-PlxnB2調(diào)控KC糖酵解代謝參與銀屑病炎癥免疫應(yīng)答的作用機(jī)理。方法:1.CD100及其受體PlxnB2在銀屑病和IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型表達(dá)分析:收集25例進(jìn)展期銀屑病患者、特應(yīng)性皮炎患者和健康正常對(duì)照的外周血,10例銀屑病患者皮損組織、特應(yīng)性皮炎皮損組織和正常皮膚組織。免疫組化、qRT-PCR和western blots檢測(cè)銀屑病患者皮損表皮CD100及其受體PlxnB2的表達(dá)水平;ELISA檢測(cè)銀屑病患者、特應(yīng)性皮炎患者及健康正常對(duì)照血清sCD100的水平。同時(shí),收集10例進(jìn)展期銀屑病患者和健康正常對(duì)照的外周血,分離PBMC,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)銀屑病患者外周血PBMC中mCD100在不同細(xì)胞亞群的表達(dá)水平。構(gòu)建咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型和卡泊三醇誘導(dǎo)的小鼠特應(yīng)性皮炎模型,流式細(xì)胞術(shù)、平均熒光強(qiáng)度和qRT-PCR檢測(cè)PlxnB2在銀屑病樣和特應(yīng)性皮炎樣小鼠模型表皮表達(dá)情況。2.CD100調(diào)控Rho GTPase信號(hào)對(duì)KC炎癥小體活化的作用及機(jī)制:體外培養(yǎng)HaCaT細(xì)胞系和原代KC,給予CD100刺激并轉(zhuǎn)染PlxnB2-siRNA干涉片段,qRT-PCR、western blots和ELISA檢測(cè)NLRP3炎癥小體活化和炎癥細(xì)胞因子、趨化因子的表達(dá)及分泌水平;GST pull down檢測(cè)Rho GTPase活性的表達(dá)變化。使用關(guān)鍵通路分子抑制劑,驗(yàn)證CD100誘導(dǎo)KC NLRP3炎癥小體活化并產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的下游信號(hào)通路。3.銀屑病糖酵解關(guān)鍵限速酶表達(dá)水平:收集10例銀屑病患者皮損組織和正常皮膚組織,免疫組化、qRT-PCR和western blots檢測(cè)銀屑病皮損表皮糖酵解關(guān)鍵限速酶的表達(dá)水平。4.CD100通過(guò)受體PlxnB2調(diào)控Rho GTPase信號(hào)參與KC糖酵解代謝機(jī)制:體外培養(yǎng)原代KC,給予CD100刺激并轉(zhuǎn)染PlxnB2-siRNA干涉片段,qRT-PCR和western blots檢測(cè)糖酵解關(guān)鍵限速酶的表達(dá)水平;分光光度計(jì)檢測(cè)葡萄糖攝取、乳酸產(chǎn)生和乳酸脫氫酶活性水平;pH計(jì)檢測(cè)細(xì)胞處理后培養(yǎng)基pH的變化情況。體外培養(yǎng)原代KC,給予CD100刺激并加入Rho GTPase通路抑制劑,qRT-PCR和western blots檢測(cè)角質(zhì)形成細(xì)胞糖酵解關(guān)鍵限速酶的表達(dá)水平。5.乳酸-NF-κB和PKM2-EIF2AK2信號(hào)參與銀屑病炎癥機(jī)制:體外培養(yǎng)原代KC,使用NF-κB信號(hào)通路特異性抑制劑并加入乳酸,western blots和ELISA檢測(cè)NF-κB信號(hào)通路活化和IL-1β炎癥因子分泌水平;并且,使用PKM2特異性抑制劑并加入CD100刺激,qRT-PCR和western blots檢測(cè)EIF2AK2磷酸化和NLRP3炎癥小體活化水平。結(jié)果:1.CD100及其受體PlxnB2在銀屑病和IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型高表達(dá):ELISA結(jié)果顯示,與特應(yīng)性皮炎患者和健康正常對(duì)照相比,sCD100水平在銀屑病患者血清中高表達(dá),并與銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)PASI評(píng)分呈正相關(guān);免疫組化、qRT-PCR和western blots結(jié)果顯示,與特應(yīng)性皮炎皮損組織和正常皮膚組織相比,CD100及其受體PlxnB2在銀屑病皮損表皮表達(dá)增高,且主要表達(dá)于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,mCD100在銀屑病外周血PBMC的T細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板表達(dá)顯著降低。流式細(xì)胞術(shù)和qRT-PCR結(jié)果表明,PlxnB2在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型表皮中的表達(dá)顯著高于卡泊三醇誘導(dǎo)的小鼠特應(yīng)性皮炎樣模型和野生型小鼠,以上結(jié)果提示,CD100及其受體PlxnB2在銀屑病患者和咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣模型中均顯著高表達(dá)。2.CD100通過(guò)受體PlxnB2調(diào)控RhoA和Rac1信號(hào)促進(jìn)KC NLRP3炎癥小體活化和炎癥細(xì)胞因子、趨化因子的表達(dá)及分泌:qRT-PCR、western blots和ELISA結(jié)果表明,sCD100刺激HaCaT細(xì)胞系和原代KC后,NLRP3炎癥小體活化和炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)和分泌水平明顯升高;使用PlxnB2-siRNA干涉片段,可明顯抑制NLRP3炎癥小體活化和炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)和分泌。qRT-PCR、western blots和GST pull down結(jié)果顯示,sCD100刺激HaCaT細(xì)胞系和原代KC后,RhoA和Rac1活性明顯升高;使用RhoA和Rac1特異性抑制劑,可明顯抑制NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體活化,以上結(jié)果提示,CD100通過(guò)受體PlxnB2調(diào)控RhoA和Rac1信號(hào)促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化和炎癥細(xì)胞因子及趨化因子的表達(dá)和分泌。3.銀屑病糖酵解代謝關(guān)鍵限速酶高表達(dá):免疫組化、qRT-PCR和western blots結(jié)果顯示,糖酵解途徑關(guān)鍵限速酶PKM2、HK2和PFK1在銀屑病皮損表皮高表達(dá),提示KC糖酵解代謝參與銀屑病發(fā)病。4.CD100通過(guò)受體PlxnB2調(diào)控Rho GTPase信號(hào)促進(jìn)KC糖酵解代謝:qRT-PCR、western blots、分光光度計(jì)結(jié)果表明,CD100通過(guò)受體PlxnB2促進(jìn)KC糖酵解代謝途徑關(guān)鍵限速酶表達(dá);且促進(jìn)葡萄糖攝取、乳酸產(chǎn)生和乳酸脫氫酶活性,并顯著降低培養(yǎng)液pH值。qRT-PCR和western blots結(jié)果表明,使用RhoA和Rac1特異性抑制劑,可明顯抑制KC糖酵解代謝關(guān)鍵限速酶PKM2和HK2表達(dá),以上結(jié)果提示CD100通過(guò)受體PlxnB2調(diào)控Rho GTPase信號(hào)促進(jìn)KC糖酵解代謝。5.PKM2-EIF2AK2和乳酸-NF-κB信號(hào)是KC糖酵解代謝參與銀屑病炎癥的關(guān)鍵機(jī)制:Western blots和ELISA結(jié)果顯示,使用NF-κB信號(hào)通路特異性抑制劑,可明顯抑制乳酸對(duì)KC IL-1β炎癥因子分泌;并且,使用PKM2特異性抑制劑,可抑制KC EIF2AK2磷酸化和NLRP3炎癥小體活化,提示PKM2-EIF2AK2和乳酸-NF-κB信號(hào)是KC糖酵解代謝參與銀屑病炎癥的關(guān)鍵機(jī)制。結(jié)論:銀屑病皮損中高表達(dá)的CD100-PlxnB2,促進(jìn)KC炎癥細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)及NLRP3炎癥小體活化。并且,CD100-PlxnB2還可通過(guò)Rho GTPase-HIF1α信號(hào)影響KC糖代謝模式,引起Warburg效應(yīng),促進(jìn)糖酵解產(chǎn)物乳酸產(chǎn)生;一方面,乳酸調(diào)控NF-κB信號(hào)增加KC IL-1β炎癥因子釋放;另一方面,PKM2調(diào)控EIF2AK2信號(hào)促進(jìn)KC NLRP3炎癥小體活化及IL-1β炎癥因子分泌,影響KC免疫活性,參與銀屑病免疫炎癥反應(yīng)。我們的研究證實(shí)CD100-PlxnB2-KC糖酵解代謝-NLRP3炎癥小體軸參與銀屑病免疫炎癥反應(yīng),不僅揭示了KC糖酵解代謝參與銀屑病炎癥的具體機(jī)制,也為銀屑病的治療提供了新的思路。
【圖文】：

文獻(xiàn)回顧病發(fā)病機(jī)制屑病概述及病理表現(xiàn)屑病是臨床上常見的慢性炎癥性皮膚病，影響全球 2-3%人口，其發(fā)難且易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病[2]。屑病是臨床上最為常見的類型，，其癥狀表現(xiàn)為境界清楚的紅斑和鱗屑肘關(guān)節(jié)伸側(cè)和頭部[3]。以往研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者罹患心血管疾病和率要顯著高于健康對(duì)照，危害很大[4]。銀屑病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，環(huán)素，固有免疫和適應(yīng)性免疫共同參與并發(fā)揮作用，介導(dǎo)銀屑病發(fā)病[5

圖 3 膜型 CD100 剪切機(jī)制[107]4 CD100 在多種疾病發(fā)病中的作用4.1 CD100 與神經(jīng)退行性疾病CD100 在神經(jīng)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。抑制 CD100 信號(hào)能降低中樞神經(jīng)系的炎癥，增加神經(jīng)元生長(zhǎng)和促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，是治療神經(jīng)退行性疾病潛的治療靶標(biāo)[118]。多發(fā)性硬化癥（MS）和自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是中樞神經(jīng)統(tǒng)常見的慢性神經(jīng)炎癥性疾病。MS 以免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、血腦屏障和局部髓鞘破壞和進(jìn)的神經(jīng)元退化為主要特點(diǎn)。EAE 是延遲的過(guò)敏性疾病，并伴有白質(zhì)抗原的產(chǎn)生在多發(fā)性硬化癥中，mCD100 水平在 T 細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，并在活化的 T 細(xì)胞中大量落成 sCD100。而在 B 細(xì)胞中，CD72 表達(dá)明顯降低[119]。在多發(fā)性硬化癥外周血mCD100 高表達(dá)于 CD8+T 細(xì)胞和 CD19+B 細(xì)胞中，血清 sCD100 水平也明顯升高
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R758.63

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5 張俊;白介素30用于銀屑病治療及其功能的研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

6 林艷;漢族人銀屑病IL23R易感區(qū)域的精細(xì)定位研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

7 王海朦;小鼠銀屑病模型中視黃醇結(jié)合蛋白4及相關(guān)因子的作用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

8 張仲昭;中藥聯(lián)合溫泉及煤焦油治療銀屑病療效及機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 高敏虹;雷帕霉素調(diào)控原肌球蛋白（TPMs）在銀屑病中的作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2018年

10 談依菱;基于數(shù)據(jù)挖掘研究當(dāng)代名老中醫(yī)治療銀屑病方藥證治規(guī)律[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李冷;PSORI-CMO2對(duì)銀屑病模型小鼠的治療作用及對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2017年

2 李蘭蘭;白鮮皮多糖的結(jié)構(gòu)特征及藥理活性研究[D];佳木斯大學(xué);2018年

3 劉騰騰;Toll樣受體2介導(dǎo)慢性癢的機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2018年

4 胡春曉;治療尋常性銀屑病中藥十二味菝葜顆粒的藥學(xué)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 周烽明;多胺介導(dǎo)銀屑病誘發(fā)慢性瘙癢的神經(jīng)機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2017年

6 胡曉;智能手機(jī)在銀屑病患者健康教育中的應(yīng)用[D];廣東藥科大學(xué);2018年

7 喬建忠;銀屑病合并冠心病患者臨床特點(diǎn)及治療隨訪[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

8 SARMILA TRIPATHEE;銀屑病患者潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：系統(tǒng)綜述和Meta分析[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2018年

9 常玉靈;甲氨蝶呤治療中重度銀屑病的臨床療效和藥物安全性的分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

10 朱坤;銀屑病患者數(shù)據(jù)信息管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及臨床應(yīng)用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2711494