【摘要】：目的 皮膚黑色素瘤(Skin cutaneous melanoma,SKCM)是來源于皮膚基底層的黑色素細胞惡變而導致的癌癥,是全球最危險的皮膚癌類型之一。紫外線照射(ultraviolet light,UV)和黑痣(moles)的惡變等因素等是SKCM發(fā)生的高危因素。目前,對于SKCM的治療方法大多為手術切除、放療以及化療等手段。據(jù)統(tǒng)計,美國SKCM患者經(jīng)過治療后的5年生存率大約為98%,IV期SKCM患者的5年生存率僅為3%。而學術界尚無用于SKCM患者診斷和預測預后的金標準生物標記物,而如何預測SKCM的生存率等預后信息對于SKCM患者臨床個體化、精準化的治療有著重要的指導意義。動力蛋白激活蛋白(Dynactin,DCTN)是由DCTN基因家族編碼的6個亞基的多亞基蛋白質(zhì),包括DCTN1、DCTN2、DCTN3、DCTN4、DCTN5和DCTN6。先前研究表明,DCTN家族基因?qū)δ[瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有一定的作用。而在SKCM相關研究中,DCTN1和DCTN2在黑色素細胞的樹突中有所表達;DCTN6的功能對黑色素瘤細胞同樣有所影響。這些先前的研究結果對于本研究探索DCTN家族基因表達在SKCM中的預后價值提供了理論基礎。方法 我們著重分析了DCTN基因家族的表達量在SKCM中的預后價值�；虮磉_譜數(shù)據(jù)包括DCTN家族基因的表達量以及生存天數(shù)、生存狀態(tài)、性別、年齡和腫瘤分期等臨床數(shù)據(jù)均來源于TCGA數(shù)據(jù)庫(The Cancer Genome Atlas,TCGA)。該數(shù)據(jù)庫包含了472例SKCM病人的詳細的臨床信息及預后資料。本研究經(jīng)過排除,納入了458例SKCM患者,首先將DCTN家族基因的表達量按照中位數(shù)(Median value)分為高表達組和低表達組,采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸模型(比例風險模型)進行單因素生存分析,其次納入臨床資料進行多因素生存分析的校正,并計算風險率(Hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI),最后使用R語言建立預測SKCM患者生存率的列線圖(Nomogram)模型。最終通過DAVID(The Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery)、GeneMANIA、蛋白互作網(wǎng)絡(protein-protein interaction network,PPI network)以及GSEA(gene set enrichment analysis)等工具來富集以及預測DCTN基因家族的生物學功能以及分子機制進行探索。結果 在458例SKCM患者中,低表達DCTN2、低表達DCTN5和高表達DCTN6的患者有著更高的總體生存率(Overall survival,OS)(P0.05);DCTN基因家族中其余基因的表達在生存分析中的結果無統(tǒng)計學意義;DCTN2、DCTN5和DCTN6在各腫瘤分期中的表達差異無統(tǒng)計學意義。在列線圖模型中,腫瘤分期的分數(shù)根據(jù)分期的提高而提高;高表達的DCTN2和DCTN5分數(shù)均較高,低表達的DCTN6分數(shù)較高,總分數(shù)越高的病人生存率越低,從而可以直觀預測SKCM患者的生存率。富集結果顯示DCTN2、DCTN5和DCTN6分別參與了紫外線反應、細胞周期、細胞凋亡、WNT細胞信號通路和P53細胞信號通路等。結論 通過生存分析和GSEA等工具對于DCTN家族基因功能的研究,我們發(fā)現(xiàn)了在SKCM患者中,DCTN2和DCTN5低表達以及DCTN6高表達的患者有著更高的總體生存率,并建立了能直觀預測SKCM患者生存率的列線圖模型,DCTN2、DCTN5和DCTN6可作為預測SKCM患者預后的潛在生物標記物。使用GSEA來預測這三個基因的分子機制,為SKCM患者的預后預測、個體化治療以及進一步的科研提供指導性的線索。
【圖文】：

24圖 3-1 DCTN 家族基因在人體內(nèi)各組織表達分布圖 （A）DCTN1；（B） DCTN2；（C）DCTN3Figure 3-1 The expression level of DCTN genes in different organism by GTEx (A) DCTN1; (B) DCTN2(C) DCTN3

25圖 3-1 續(xù) DCTN 家族基因在人體內(nèi)各組織表達分布圖 （D）DCTN4；（E）DCTN5；（F）DCTN6Figure 3-1 Continued The expression level of DCTN genes in different organism by GTEx (D) DCTN4(E) DCTN5; (F) DCTN6
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R739.5
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本文編號：2697425