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動(dòng)力蛋白激活蛋白基因家族的表達(dá)在人皮膚黑色素瘤預(yù)后中的價(jià)值

發(fā)布時(shí)間:2020-06-05 03:22
【摘要】:目的 皮膚黑色素瘤(Skin cutaneous melanoma,SKCM)是來源于皮膚基底層的黑色素細(xì)胞惡變而導(dǎo)致的癌癥,是全球最危險(xiǎn)的皮膚癌類型之一。紫外線照射(ultraviolet light,UV)和黑痣(moles)的惡變等因素等是SKCM發(fā)生的高危因素。目前,對(duì)于SKCM的治療方法大多為手術(shù)切除、放療以及化療等手段。據(jù)統(tǒng)計(jì),美國(guó)SKCM患者經(jīng)過治療后的5年生存率大約為98%,IV期SKCM患者的5年生存率僅為3%。而學(xué)術(shù)界尚無用于SKCM患者診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)記物,而如何預(yù)測(cè)SKCM的生存率等預(yù)后信息對(duì)于SKCM患者臨床個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療有著重要的指導(dǎo)意義。動(dòng)力蛋白激活蛋白(Dynactin,DCTN)是由DCTN基因家族編碼的6個(gè)亞基的多亞基蛋白質(zhì),包括DCTN1、DCTN2、DCTN3、DCTN4、DCTN5和DCTN6。先前研究表明,DCTN家族基因?qū)δ[瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有一定的作用。而在SKCM相關(guān)研究中,DCTN1和DCTN2在黑色素細(xì)胞的樹突中有所表達(dá);DCTN6的功能對(duì)黑色素瘤細(xì)胞同樣有所影響。這些先前的研究結(jié)果對(duì)于本研究探索DCTN家族基因表達(dá)在SKCM中的預(yù)后價(jià)值提供了理論基礎(chǔ)。方法 我們著重分析了DCTN基因家族的表達(dá)量在SKCM中的預(yù)后價(jià)值;虮磉_(dá)譜數(shù)據(jù)包括DCTN家族基因的表達(dá)量以及生存天數(shù)、生存狀態(tài)、性別、年齡和腫瘤分期等臨床數(shù)據(jù)均來源于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)(The Cancer Genome Atlas,TCGA)。該數(shù)據(jù)庫(kù)包含了472例SKCM病人的詳細(xì)的臨床信息及預(yù)后資料。本研究經(jīng)過排除,納入了458例SKCM患者,首先將DCTN家族基因的表達(dá)量按照中位數(shù)(Median value)分為高表達(dá)組和低表達(dá)組,采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸模型(比例風(fēng)險(xiǎn)模型)進(jìn)行單因素生存分析,其次納入臨床資料進(jìn)行多因素生存分析的校正,并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)率(Hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI),最后使用R語言建立預(yù)測(cè)SKCM患者生存率的列線圖(Nomogram)模型。最終通過DAVID(The Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery)、GeneMANIA、蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction network,PPI network)以及GSEA(gene set enrichment analysis)等工具來富集以及預(yù)測(cè)DCTN基因家族的生物學(xué)功能以及分子機(jī)制進(jìn)行探索。結(jié)果 在458例SKCM患者中,低表達(dá)DCTN2、低表達(dá)DCTN5和高表達(dá)DCTN6的患者有著更高的總體生存率(Overall survival,OS)(P0.05);DCTN基因家族中其余基因的表達(dá)在生存分析中的結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;DCTN2、DCTN5和DCTN6在各腫瘤分期中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在列線圖模型中,腫瘤分期的分?jǐn)?shù)根據(jù)分期的提高而提高;高表達(dá)的DCTN2和DCTN5分?jǐn)?shù)均較高,低表達(dá)的DCTN6分?jǐn)?shù)較高,總分?jǐn)?shù)越高的病人生存率越低,從而可以直觀預(yù)測(cè)SKCM患者的生存率。富集結(jié)果顯示DCTN2、DCTN5和DCTN6分別參與了紫外線反應(yīng)、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、WNT細(xì)胞信號(hào)通路和P53細(xì)胞信號(hào)通路等。結(jié)論 通過生存分析和GSEA等工具對(duì)于DCTN家族基因功能的研究,我們發(fā)現(xiàn)了在SKCM患者中,DCTN2和DCTN5低表達(dá)以及DCTN6高表達(dá)的患者有著更高的總體生存率,并建立了能直觀預(yù)測(cè)SKCM患者生存率的列線圖模型,DCTN2、DCTN5和DCTN6可作為預(yù)測(cè)SKCM患者預(yù)后的潛在生物標(biāo)記物。使用GSEA來預(yù)測(cè)這三個(gè)基因的分子機(jī)制,為SKCM患者的預(yù)后預(yù)測(cè)、個(gè)體化治療以及進(jìn)一步的科研提供指導(dǎo)性的線索。
【圖文】:

分布圖,組織表達(dá),分布圖


24圖 3-1 DCTN 家族基因在人體內(nèi)各組織表達(dá)分布圖 (A)DCTN1;(B) DCTN2;(C)DCTN3Figure 3-1 The expression level of DCTN genes in different organism by GTEx (A) DCTN1; (B) DCTN2(C) DCTN3

分布圖,組織表達(dá),分布圖


25圖 3-1 續(xù) DCTN 家族基因在人體內(nèi)各組織表達(dá)分布圖 (D)DCTN4;(E)DCTN5;(F)DCTN6Figure 3-1 Continued The expression level of DCTN genes in different organism by GTEx (D) DCTN4(E) DCTN5; (F) DCTN6
【學(xué)位授予單位】:廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2019
【分類號(hào)】:R739.5
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本文編號(hào):2697425

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