本文關鍵詞：銀屑病全基因組關聯分析中遺傳性缺失的量化研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:銀屑病(Psoriasis vulgaris,PV,OMIM:#177900)是一種常見的免疫介導的皮膚病,其基本病理特征是表皮增生,炎性細胞浸潤和血管重構等。一般認為遺傳因素、環(huán)境因素以及兩者之間相互作用在銀屑病的發(fā)病機制中起著重要作用。但其確切病因尚未闡明。隨著國際人類基因組單體型圖計劃(The International Haplotype Map Project,簡稱Hap Map計劃)的完成、高通量基因分型技術的發(fā)展與成熟,全基因組關聯研究(Genome-wide Association Study,GWAS)逐漸成為研究復雜疾病易感基因最常用的方法之一。國際上多個研究小組在不同種族大樣本量中對銀屑病易感基因開展了GWASs,發(fā)現40余個銀屑病新的易感基因/信號,有效地揭示了銀屑病的遺傳學機制。然而,研究表明GWAS所鑒定的易感基因僅能解釋銀屑病一小部分遺傳背景,存在“遺傳性缺失”現象,仍存在未知的基因變異與銀屑病相關。充分整合和深入挖掘GWAS數據,進一步揭示銀屑病GWAS中“遺傳性缺失”的大小,探索可能存在的未知易感基因,已成為當前科學家研究銀屑病易感基因的重點和難點。研究目的:通過深度挖掘銀屑病GWAS數據,對漢族人銀屑病GWAS中的“遺傳性缺失”進行量化,鑒定基因組常見變異對銀屑病GWAS“遺傳性缺失”的影響,為銀屑病易感基因后續(xù)研究提供方向。研究方法:通過對本研究團隊前期研究已鑒定的漢族人群銀屑病12個易感基因/位點的GWAS數據(1,139例PV患者和1,132例正常對照),在前期混合線性數據模型研究的基礎上,進行表型關聯—基因型關聯回歸分析,探索銀屑病多基因遺傳的結構,評估前期GWAS數據的遺傳度,量化“遺傳性缺失”的大小;對前期運用全外顯子組芯片研究銀屑病易感基因/位點時(含9,390例銀屑病患者和10,800例正常對照),存在提示性關聯意義的FLT3基因多態(tài)性位點rs34172843(P=6.47×10-6,OR=1.18),進行基因型和臨床表型(發(fā)病年齡、發(fā)病嚴重程度、皮損類型及家族史)的相關性分析,探討FLT3基因多態(tài)性與漢族人銀屑病臨床表型的相關性。本研究將揭示銀屑病GWAS中未達到全基因組顯著關聯意義的常見基因變異中可能存在銀屑病易感基因,為后續(xù)研究銀屑病易感基因提供方向。研究結果:1.在2,271例漢族人銀屑病GWAS數據中,通過表型關聯—基因型關聯回歸分析,發(fā)現銀屑病40.6%的易患性可由其中的常見變異捕獲(s.e.=11.0%);經數據質控和基因填補后,發(fā)現45.7%的銀屑病易患性被常見的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs)所捕獲(s.e.=12.5%),通過與前期研究結果比較,表明混合線性模型分析低估了漢族人銀屑病GWAS數據所捕獲的遺傳度;發(fā)現HLA區(qū)域基因組變異可以解釋11.7%的銀屑病易患性(s.e.=2.1%);本課題組GWAS前期發(fā)現的12個易感信號僅能解釋銀屑病易患性的16.2%(s.e.=3.4%),進一步證實和量化了銀屑病GWAS中“遺傳性缺失”;發(fā)現銀屑病符合典型的多基因遺傳模式,且每條常染色體所捕獲的銀屑病易患性與染色體的長度正相關(r2=0.87,P=6.52×10-10);常見變異和罕見變異的表型關聯—基因型關聯回歸分析顯示,罕見變異僅能覆蓋0.8%(s.e.=6.9%)的銀屑病易患性,常見變異能覆蓋30.2%(s.e.=7.2%)的銀屑病易患性。2.基因型—表型相關性分析研究:發(fā)現FLT3基因多態(tài)性位點rs34172843的等位基因頻率分布在病例組與對照組有統(tǒng)計學意義(P=5.2×10-3,OR=1.15,95%CI=1.04-1.27)。2.1發(fā)病年齡:發(fā)病年齡40歲的患者組(遲發(fā)型)和發(fā)病年齡≤40歲的患者組(早發(fā)型)之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46);發(fā)病年齡40歲(遲發(fā)型)的銀屑病與對照相比,rs34172843等位基因的分布頻率無統(tǒng)計學意義(P=0.45);發(fā)病年齡≤40歲(早發(fā)型)的銀屑病與對照比較,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因的分布頻率有統(tǒng)計學意義(P=4.06×10-3,OR=1.16,95%CI=1.05-1.29)2.2嚴重程度:輕度患者組與中度患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異具有統(tǒng)計學意義(P=1.44×10-2,OR=1.21,95%CI=1.04-1.41);中度患者組與重度患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.78);輕度患者組與重度患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.34);輕度銀屑病患者組與正常對照組比較,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因的分布頻率有統(tǒng)計學意義(P=2.14×10-4,OR=1.24,95%CI=1.11-1.38);中度銀屑病患者組與正常對照組比較,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因的分布頻率無統(tǒng)計學意義(P=0.76);重度銀屑病患者組與正常對照組比較,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因的分布頻率無統(tǒng)計學意義(P=0.65)。2.3皮損類型:點滴型患者組和斑塊型患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異有統(tǒng)計學意義(P=4.76×10-2,OR=1.16,95%CI=1.00-1.35);點滴型PV患者組與正常對照相比,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因分布頻率有統(tǒng)計學意義(P=7.13×10-4,OR=1.28,95%CI=1.11-1.47);斑塊型PV患者組與正常對照相比,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因的分布頻率無統(tǒng)計學意義(P=0.09)。2.4家族史:家族史陽性患者組和家族史陰性患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.91);家族史陽性銀屑病患者組與正常對照相比,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因分布頻率無統(tǒng)計學意義(P=0.11);家族史陰性銀屑病患者組與正常對照相比,基因多態(tài)性位點rs34172843等位基因的分布頻率有統(tǒng)計學意義(P=9.10×10-3,OR=1.15,95%CI=1.04-1.27)。研究結論:本課題首次對銀屑病全基因組關聯分析數據進行表型關聯—基因型關聯回歸分析,并且針對未達到GWAS水平(P5×10-8)的銀屑病關聯位點開展了基因型—表型相關性分析,全面探索了銀屑病多基因遺傳結構,證實了銀屑病全基因組關聯分析中存在的“遺傳性缺失”,并且量化了漢族人銀屑病全基因組關聯分析中“遺傳性缺失”的大小。本次研究通過對GWAS數據的深入整合和挖掘,為進一步探索銀屑病的遺傳性病因、研究銀屑病的發(fā)病機理、個體化診療以及靶向藥物的研發(fā)等具有重要科學價值。
【關鍵詞】：銀屑病 易感基因 全基因組關聯研究 遺傳性缺失
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R758.63
【目錄】：

• 英文縮寫詞表5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 1 引言13-14
• 2 研究部分14-40
• 2.1 銀屑病多基因遺傳結構模式研究14-24
• 2.1.1 研究背景與研究目的14-16
• 2.1.2 實驗材料與方法16-20
• 2.1.3 實驗結果20-24
• 2.2 FLT3基因多態(tài)性與漢族人尋常型銀屑病臨床表型的相關性分析24-40
• 2.2.1 研究背景與研究目的24-25
• 2.2.2 實驗材料與方法25-35
• 2.2.3 實驗結果35-40
• 3 討論40-42
• 4 結論42-43
• 5 參考文獻43-47
• 附錄47-49
• 致謝49-51
• 課題綜述51-58
• 參考文獻55-58

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