本文關(guān)鍵詞：銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)分析中遺傳性缺失的量化研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:銀屑病(Psoriasis vulgaris,PV,OMIM:#177900)是一種常見的免疫介導(dǎo)的皮膚病,其基本病理特征是表皮增生,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血管重構(gòu)等。一般認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素以及兩者之間相互作用在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。但其確切病因尚未闡明。隨著國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃(The International Haplotype Map Project,簡(jiǎn)稱Hap Map計(jì)劃)的完成、高通量基因分型技術(shù)的發(fā)展與成熟,全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide Association Study,GWAS)逐漸成為研究復(fù)雜疾病易感基因最常用的方法之一。國(guó)際上多個(gè)研究小組在不同種族大樣本量中對(duì)銀屑病易感基因開展了GWASs,發(fā)現(xiàn)40余個(gè)銀屑病新的易感基因/信號(hào),有效地揭示了銀屑病的遺傳學(xué)機(jī)制。然而,研究表明GWAS所鑒定的易感基因僅能解釋銀屑病一小部分遺傳背景,存在“遺傳性缺失”現(xiàn)象,仍存在未知的基因變異與銀屑病相關(guān)。充分整合和深入挖掘GWAS數(shù)據(jù),進(jìn)一步揭示銀屑病GWAS中“遺傳性缺失”的大小,探索可能存在的未知易感基因,已成為當(dāng)前科學(xué)家研究銀屑病易感基因的重點(diǎn)和難點(diǎn)。研究目的:通過(guò)深度挖掘銀屑病GWAS數(shù)據(jù),對(duì)漢族人銀屑病GWAS中的“遺傳性缺失”進(jìn)行量化,鑒定基因組常見變異對(duì)銀屑病GWAS“遺傳性缺失”的影響,為銀屑病易感基因后續(xù)研究提供方向。研究方法:通過(guò)對(duì)本研究團(tuán)隊(duì)前期研究已鑒定的漢族人群銀屑病12個(gè)易感基因/位點(diǎn)的GWAS數(shù)據(jù)(1,139例PV患者和1,132例正常對(duì)照),在前期混合線性數(shù)據(jù)模型研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)行表型關(guān)聯(lián)—基因型關(guān)聯(lián)回歸分析,探索銀屑病多基因遺傳的結(jié)構(gòu),評(píng)估前期GWAS數(shù)據(jù)的遺傳度,量化“遺傳性缺失”的大小;對(duì)前期運(yùn)用全外顯子組芯片研究銀屑病易感基因/位點(diǎn)時(shí)(含9,390例銀屑病患者和10,800例正常對(duì)照),存在提示性關(guān)聯(lián)意義的FLT3基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843(P=6.47×10-6,OR=1.18),進(jìn)行基因型和臨床表型(發(fā)病年齡、發(fā)病嚴(yán)重程度、皮損類型及家族史)的相關(guān)性分析,探討FLT3基因多態(tài)性與漢族人銀屑病臨床表型的相關(guān)性。本研究將揭示銀屑病GWAS中未達(dá)到全基因組顯著關(guān)聯(lián)意義的常見基因變異中可能存在銀屑病易感基因,為后續(xù)研究銀屑病易感基因提供方向。研究結(jié)果:1.在2,271例漢族人銀屑病GWAS數(shù)據(jù)中,通過(guò)表型關(guān)聯(lián)—基因型關(guān)聯(lián)回歸分析,發(fā)現(xiàn)銀屑病40.6%的易患性可由其中的常見變異捕獲(s.e.=11.0%);經(jīng)數(shù)據(jù)質(zhì)控和基因填補(bǔ)后,發(fā)現(xiàn)45.7%的銀屑病易患性被常見的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs)所捕獲(s.e.=12.5%),通過(guò)與前期研究結(jié)果比較,表明混合線性模型分析低估了漢族人銀屑病GWAS數(shù)據(jù)所捕獲的遺傳度;發(fā)現(xiàn)HLA區(qū)域基因組變異可以解釋11.7%的銀屑病易患性(s.e.=2.1%);本課題組GWAS前期發(fā)現(xiàn)的12個(gè)易感信號(hào)僅能解釋銀屑病易患性的16.2%(s.e.=3.4%),進(jìn)一步證實(shí)和量化了銀屑病GWAS中“遺傳性缺失”;發(fā)現(xiàn)銀屑病符合典型的多基因遺傳模式,且每條常染色體所捕獲的銀屑病易患性與染色體的長(zhǎng)度正相關(guān)(r2=0.87,P=6.52×10-10);常見變異和罕見變異的表型關(guān)聯(lián)—基因型關(guān)聯(lián)回歸分析顯示,罕見變異僅能覆蓋0.8%(s.e.=6.9%)的銀屑病易患性,常見變異能覆蓋30.2%(s.e.=7.2%)的銀屑病易患性。2.基因型—表型相關(guān)性分析研究:發(fā)現(xiàn)FLT3基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843的等位基因頻率分布在病例組與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=5.2×10-3,OR=1.15,95%CI=1.04-1.27)。2.1發(fā)病年齡:發(fā)病年齡40歲的患者組(遲發(fā)型)和發(fā)病年齡≤40歲的患者組(早發(fā)型)之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46);發(fā)病年齡40歲(遲發(fā)型)的銀屑病與對(duì)照相比,rs34172843等位基因的分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.45);發(fā)病年齡≤40歲(早發(fā)型)的銀屑病與對(duì)照比較,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因的分布頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=4.06×10-3,OR=1.16,95%CI=1.05-1.29)2.2嚴(yán)重程度:輕度患者組與中度患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.44×10-2,OR=1.21,95%CI=1.04-1.41);中度患者組與重度患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.78);輕度患者組與重度患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.34);輕度銀屑病患者組與正常對(duì)照組比較,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因的分布頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=2.14×10-4,OR=1.24,95%CI=1.11-1.38);中度銀屑病患者組與正常對(duì)照組比較,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因的分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.76);重度銀屑病患者組與正常對(duì)照組比較,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因的分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.65)。2.3皮損類型:點(diǎn)滴型患者組和斑塊型患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=4.76×10-2,OR=1.16,95%CI=1.00-1.35);點(diǎn)滴型PV患者組與正常對(duì)照相比,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因分布頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=7.13×10-4,OR=1.28,95%CI=1.11-1.47);斑塊型PV患者組與正常對(duì)照相比,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因的分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)。2.4家族史:家族史陽(yáng)性患者組和家族史陰性患者組之間rs34172843等位基因的分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91);家族史陽(yáng)性銀屑病患者組與正常對(duì)照相比,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11);家族史陰性銀屑病患者組與正常對(duì)照相比,基因多態(tài)性位點(diǎn)rs34172843等位基因的分布頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=9.10×10-3,OR=1.15,95%CI=1.04-1.27)。研究結(jié)論:本課題首次對(duì)銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)分析數(shù)據(jù)進(jìn)行表型關(guān)聯(lián)—基因型關(guān)聯(lián)回歸分析,并且針對(duì)未達(dá)到GWAS水平(P5×10-8)的銀屑病關(guān)聯(lián)位點(diǎn)開展了基因型—表型相關(guān)性分析,全面探索了銀屑病多基因遺傳結(jié)構(gòu),證實(shí)了銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)分析中存在的“遺傳性缺失”,并且量化了漢族人銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)分析中“遺傳性缺失”的大小。本次研究通過(guò)對(duì)GWAS數(shù)據(jù)的深入整合和挖掘,為進(jìn)一步探索銀屑病的遺傳性病因、研究銀屑病的發(fā)病機(jī)理、個(gè)體化診療以及靶向藥物的研發(fā)等具有重要科學(xué)價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：銀屑病 易感基因 全基因組關(guān)聯(lián)研究 遺傳性缺失
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R758.63
【目錄】：

• 英文縮寫詞表5-6
• 中文摘要6-9
• Abstract9-13
• 1 引言13-14
• 2 研究部分14-40
• 2.1 銀屑病多基因遺傳結(jié)構(gòu)模式研究14-24
• 2.1.1 研究背景與研究目的14-16
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法16-20
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果20-24
• 2.2 FLT3基因多態(tài)性與漢族人尋常型銀屑病臨床表型的相關(guān)性分析24-40
• 2.2.1 研究背景與研究目的24-25
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法25-35
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-40
• 3 討論40-42
• 4 結(jié)論42-43
• 5 參考文獻(xiàn)43-47
• 附錄47-49
• 致謝49-51
• 課題綜述51-58
• 參考文獻(xiàn)55-58

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  本文關(guān)鍵詞：銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)分析中遺傳性缺失的量化研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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