【摘要】： 干擾素是一類具有廣泛生物學(xué)活性的細胞因子，具有顯著免疫調(diào)節(jié)作用和抗腫瘤、抗病毒效應(yīng)，目前已有50多個國家正式批準其臨床應(yīng)用。如同其它細胞因子一樣，全身應(yīng)用IFN-α進行腫瘤免疫治療常常會帶來嚴重的副作用，故其臨床應(yīng)用受到一定限制。為了克服上述缺點,我們開展了IFN-α基因治療的研究，首先是將IFN-α基因轉(zhuǎn)移入腫瘤細胞，，使其致瘤性明顯降低，以達到腫瘤細胞靶向的基因治療效果；其次是將IFN-α基因轉(zhuǎn)移入載體細胞中，使其分泌IFN-α，然后將載體細胞回植體內(nèi)，使體內(nèi)持續(xù)存在一定水平的IFN-α，以達到副作用小、療效佳的目的。對于體表腫瘤如皮膚黑色素瘤、鱗狀細胞癌的治療，傳統(tǒng)的方法仍然是手術(shù)治療加術(shù)后放療或化療。但是，黑色素瘤是一種比較常見、死亡率高而目前各種治療方法并不理想的惡性腫瘤，且發(fā)生在頭面部的體表腫瘤常常因為手術(shù)導(dǎo)致面容的損毀而使患者不易接受；同時，體表腫瘤形態(tài)學(xué)上的直觀性，使其易于早期發(fā)現(xiàn)及早期治療，這是應(yīng)用基因治療的有利條件。 利用脂質(zhì)體介導(dǎo)，將人IFN-α基因轉(zhuǎn)染入人黑色素瘤細胞(M21)并篩選到高分泌IFN-α的細胞克隆株M21-IFN-α~+，該細胞克隆株能夠在體外長期分泌IFN-α，表明人IFN-α基因已穩(wěn)定地整合到M21細胞染色體上并有效表達。經(jīng)IFN-α基因轉(zhuǎn)移的M21黑色素瘤細胞株在形態(tài)、生長能力及克隆形成能力等體外生物學(xué)特性方面 WP=5 與對照組無明顯差異。將M21-IFN-α~+體外擴增后接種于裸鼠皮下，觀察到腫瘤生長緩慢、裸鼠存活期延長，表明高分泌IFN-α的M21細胞克隆株在裸鼠體內(nèi)致瘤性明顯降低。該實驗結(jié)果表明，經(jīng)IFN-α基因修飾的黑色素瘤細胞自身抗原性的增強及分泌的細胞因子能夠有效地激發(fā)局部甚至全身的抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制其體內(nèi)生長，延長荷瘤裸鼠的存活期并能避免全身應(yīng)用細胞因子的毒副作用，為進一步開展腫瘤細胞靶向的IFN-α基因治療的研究打下了基礎(chǔ)。 為了完整系統(tǒng)地研究α型干擾素基因療法抗體表腫瘤的效果，我們以人IFN-α基因為治療性目的基因，選擇了易于擴增，易于轉(zhuǎn)染并能穩(wěn)定表達外源目的基因的成纖維細胞為載體細胞，建立了IFN-α基因療法治療人黑色素瘤的實驗?zāi)Ｐ筒⑻接懫涿庖邔W(xué)機理。將人IFN-α基因體外轉(zhuǎn)染成纖維細胞NIH3T3中，并獲得一株高分泌IFN-α的細胞克隆株NIH3T3-IFN-α~+。將該高分泌IFN-α的細胞克隆株在體外大量擴增后回植裸鼠腹腔內(nèi)，12小時后裸鼠血清中即能測到IFN-α活性并能維持較長時間�？梢娊�(jīng)成纖維細胞途徑能成功地將人IFN-α基因?qū)塍w內(nèi)并有效表達，同時對荷黑色素瘤裸鼠的腫瘤生長有明顯的抑制作用，經(jīng)該途徑治療后荷瘤裸鼠的存活期也相應(yīng)延長。鑒于國外學(xué)者已成功地將IFN-α應(yīng)用治療黑色素瘤、腎癌等實體瘤并取得較好的治療效果，我們進一步設(shè)計了人IFN-α基因療法與手術(shù)切除聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤2例，結(jié)果表明該治療方法可取得較佳的臨床療效。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2002
【分類號】：R739.5

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