【摘要】：研究背景特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病,發(fā)病機(jī)制涉及遺傳環(huán)境等多種因素。AD的發(fā)病率在近些年呈逐漸上升趨勢(shì),在發(fā)達(dá)國(guó)家兒童發(fā)病率可達(dá)17%。易感基因是AD發(fā)病的一個(gè)重要致病因素。近年來,在歐洲、中國(guó)、日本和韓國(guó)人群中分別進(jìn)行了大規(guī)模AD全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)。目前共發(fā)現(xiàn)了三十多個(gè)易感位點(diǎn)達(dá)到全基因組顯著性水平,這些位點(diǎn)主要參與皮膚屏障功能障礙和免疫異常調(diào)節(jié)。2012年,本課題組在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行了首次AD-GWAS研究,發(fā)現(xiàn)了2個(gè)新的易感區(qū)域:5q22.1和20q13.33。2015年國(guó)際早期遺傳學(xué)生命歷程流行病學(xué)(鷹)學(xué)會(huì)(EAGLE)組織了一項(xiàng)多國(guó)參與的國(guó)際性AD易感基因搜尋合作項(xiàng)目。該項(xiàng)目對(duì)26個(gè)獨(dú)立研究包括21399例AD患者和95464例正常對(duì)照的多種族人群進(jìn)行了meta分析,發(fā)現(xiàn)了27個(gè)易感位點(diǎn),其中有11個(gè)是首次發(fā)現(xiàn)。這些位點(diǎn)大多涉及免疫調(diào)節(jié),強(qiáng)調(diào)了免疫機(jī)制在AD發(fā)病中的重要作用。研究目的探尋這11個(gè)新發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群的相關(guān)性,搜尋中國(guó)漢族人群的AD新的易感基因。研究方法利用前期AD-GWAS數(shù)據(jù)查找這11個(gè)位點(diǎn)上下250kp的基因型信息,利用IMPUTE v2.2.2軟件對(duì)這11個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行基因型填補(bǔ)。利用GWAS數(shù)據(jù)和基因分型數(shù)據(jù)獲取這11個(gè)位點(diǎn)及其強(qiáng)連鎖位點(diǎn)(r2≥0.8)的信息。按照P0.05、PHWE0.0001、MAF≥1%的原則進(jìn)行篩選出驗(yàn)證位點(diǎn)。在大樣本獨(dú)立中國(guó)漢族人群(4619例患者和10789例對(duì)照)中,利用Sequnom平臺(tái)對(duì)挑選出的具有提示信號(hào)的位點(diǎn)進(jìn)行基因分型驗(yàn)證。利用PLINK 1.07軟件對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析;利用METAL軟件對(duì)前期AD-GWAS數(shù)據(jù)與驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析;利用生物學(xué)功能分析預(yù)測(cè)可能的易感基因。研究結(jié)果在這11個(gè)SNP中,4個(gè)通過質(zhì)控并納入驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。其中rs2038255利用Sequenom平臺(tái)設(shè)計(jì)引物失敗,最后共有3個(gè)SNP在4,619 AD病人和10,789正常對(duì)照中進(jìn)行基因分型驗(yàn)證。經(jīng)關(guān)聯(lián)分析提示,rs112111458與中國(guó)漢族人群AD發(fā)病關(guān)聯(lián)顯著(P=7.37×10 7,OR=0.86);利用Meta分析整合GWAS數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)后該位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性仍顯著(Pmeta=8.18×10 8,OR=0.69)。rs112111458位于2p13.3區(qū)域CD207基因上游。進(jìn)一步利用Haplo Reg進(jìn)行生物功能預(yù)測(cè),發(fā)現(xiàn)在皮膚組織中CD207基因在該區(qū)域有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能。研究結(jié)論本項(xiàng)研究驗(yàn)證了一個(gè)已報(bào)道的AD易感位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群的相關(guān)性,提示CD207基因可能為中國(guó)漢族AD新的易感基因,強(qiáng)調(diào)了免疫應(yīng)答在AD發(fā)病機(jī)制中的重要作用。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R758.2

【參考文獻(xiàn)】

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1 顧恒,尤立平,劉永生,顏艷,陳昆;我國(guó)10城市學(xué)齡前兒童特應(yīng)性皮炎現(xiàn)況調(diào)查[J];中華皮膚科雜志;2004年01期

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本文編號(hào)：2601274