【摘要】：研究背景特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病,發(fā)病機制涉及遺傳環(huán)境等多種因素。AD的發(fā)病率在近些年呈逐漸上升趨勢,在發(fā)達國家兒童發(fā)病率可達17%。易感基因是AD發(fā)病的一個重要致病因素。近年來,在歐洲、中國、日本和韓國人群中分別進行了大規(guī)模AD全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)。目前共發(fā)現(xiàn)了三十多個易感位點達到全基因組顯著性水平,這些位點主要參與皮膚屏障功能障礙和免疫異常調(diào)節(jié)。2012年,本課題組在中國漢族人群中進行了首次AD-GWAS研究,發(fā)現(xiàn)了2個新的易感區(qū)域:5q22.1和20q13.33。2015年國際早期遺傳學(xué)生命歷程流行病學(xué)(鷹)學(xué)會(EAGLE)組織了一項多國參與的國際性AD易感基因搜尋合作項目。該項目對26個獨立研究包括21399例AD患者和95464例正常對照的多種族人群進行了meta分析,發(fā)現(xiàn)了27個易感位點,其中有11個是首次發(fā)現(xiàn)。這些位點大多涉及免疫調(diào)節(jié),強調(diào)了免疫機制在AD發(fā)病中的重要作用。研究目的探尋這11個新發(fā)現(xiàn)的易感位點與中國漢族人群的相關(guān)性,搜尋中國漢族人群的AD新的易感基因。研究方法利用前期AD-GWAS數(shù)據(jù)查找這11個位點上下250kp的基因型信息,利用IMPUTE v2.2.2軟件對這11個位點進行基因型填補。利用GWAS數(shù)據(jù)和基因分型數(shù)據(jù)獲取這11個位點及其強連鎖位點(r2≥0.8)的信息。按照P0.05、PHWE0.0001、MAF≥1%的原則進行篩選出驗證位點。在大樣本獨立中國漢族人群(4619例患者和10789例對照)中,利用Sequnom平臺對挑選出的具有提示信號的位點進行基因分型驗證。利用PLINK 1.07軟件對驗證結(jié)果進行關(guān)聯(lián)分析;利用METAL軟件對前期AD-GWAS數(shù)據(jù)與驗證數(shù)據(jù)進行Meta分析;利用生物學(xué)功能分析預(yù)測可能的易感基因。研究結(jié)果在這11個SNP中,4個通過質(zhì)控并納入驗證實驗。其中rs2038255利用Sequenom平臺設(shè)計引物失敗,最后共有3個SNP在4,619 AD病人和10,789正常對照中進行基因分型驗證。經(jīng)關(guān)聯(lián)分析提示,rs112111458與中國漢族人群AD發(fā)病關(guān)聯(lián)顯著(P=7.37×10 7,OR=0.86);利用Meta分析整合GWAS數(shù)據(jù)和驗證數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)后該位點的關(guān)聯(lián)性仍顯著(Pmeta=8.18×10 8,OR=0.69)。rs112111458位于2p13.3區(qū)域CD207基因上游。進一步利用Haplo Reg進行生物功能預(yù)測,發(fā)現(xiàn)在皮膚組織中CD207基因在該區(qū)域有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能。研究結(jié)論本項研究驗證了一個已報道的AD易感位點與中國漢族人群的相關(guān)性,提示CD207基因可能為中國漢族AD新的易感基因,強調(diào)了免疫應(yīng)答在AD發(fā)病機制中的重要作用。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R758.2

【參考文獻】

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1 顧恒,尤立平,劉永生,顏艷,陳昆;我國10城市學(xué)齡前兒童特應(yīng)性皮炎現(xiàn)況調(diào)查[J];中華皮膚科雜志;2004年01期

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本文編號：2601274