【摘要】：背景銀屑病是以表皮細(xì)胞過(guò)度增殖、角化不全等表皮動(dòng)力學(xué)紊亂為特征的慢性炎癥性皮膚病，確切病因尚不清楚。目前認(rèn)為，可能是感染、創(chuàng)傷、藥物、遺傳因素等內(nèi)外因素相互作用，通過(guò)免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)特征為角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和新生血管形成。 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory,Treg）是體內(nèi)存在的以調(diào)節(jié)自身T細(xì)胞為主要功能的T細(xì)胞亞群，是機(jī)體以主動(dòng)方式來(lái)維持自身穩(wěn)定的重要途徑，是發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)的T細(xì)胞。目前研究表明，銀屑病患者的外周血及皮損中CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量減少，F(xiàn)oxp3的表達(dá)降低，均將導(dǎo)致Teff細(xì)胞中Th1和Th17的異�；罨驮鲋�，引發(fā)或加重銀屑病的反應(yīng)過(guò)程。 銀屑病皮損中顯著的真皮微血管擴(kuò)張?zhí)崾玖宋⒀芤蛩乜赡苁菃?dòng)銀屑病病理變化的關(guān)鍵之一，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF，vascular endothelial growthfactor）是重要的促進(jìn)血管生成因子之一。 我國(guó)在中藥治療銀屑病方面積累了大量有效方劑，但是“中藥療效是安慰劑效應(yīng)”的偏見在西醫(yī)領(lǐng)域仍存在。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中臨床研究方法的深入發(fā)展，采用臨床流行病學(xué)的設(shè)計(jì)、測(cè)量與評(píng)價(jià)的方法，使中醫(yī)的臨床研究有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，臨床研究中對(duì)照、隨機(jī)和雙盲原則逐漸被用于中醫(yī)藥的研究中。 涼血活血復(fù)方是我科在前人的研究基礎(chǔ)上通過(guò)拆方分析和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)反復(fù)篩試得到的具有涼血、活血、清熱、養(yǎng)血、祛風(fēng)功能的中藥復(fù)方，用于治療進(jìn)展期銀屑病。前期課題組已經(jīng)對(duì)該復(fù)方治療銀屑病進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究，但缺少循證醫(yī)學(xué)的客觀評(píng)價(jià)。 目的：①通過(guò)研究CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞在進(jìn)行期銀屑病患者外周血CD4+Treg細(xì)胞中的比例及其Foxp3表達(dá)水平，，探討Treg細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用及其臨床意義。②科學(xué)地評(píng)價(jià)涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病的療效與安全性。③探討涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病的可能作用靶點(diǎn)，以明確其作用機(jī)制，促進(jìn)中藥的臨床應(yīng)用和開發(fā)。 方法：（1）Treg細(xì)胞在進(jìn)行期銀屑病的差異表達(dá)：采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)20例進(jìn)行期斑塊型銀屑病患者、28例急性點(diǎn)滴型銀屑病患者以及20例健康對(duì)照者外周血CD4+CD25+Foxp3+/CD4+Treg細(xì)胞的比例及反應(yīng)Foxp3表達(dá)水平的平均熒光強(qiáng)度（MFI）。（2）涼血活血復(fù)方的療效及安全性分析：應(yīng)用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，觀察中藥涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病的臨床療效及安全性，共入組62例，涼血活血復(fù)方治療組35例，安慰劑對(duì)照組27例，療程8周，治療后通過(guò)比較銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分、醫(yī)生對(duì)病情的整體評(píng)分(PGA)、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)、患者就l0cm目視模擬標(biāo)尺對(duì)病情的整體評(píng)分(VAS)和生活質(zhì)量SF-36等指標(biāo)，評(píng)定其療效，記錄不良反應(yīng)發(fā)生率。（3）涼血活血復(fù)方的作用機(jī)制探討：應(yīng)用涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病患者28例，用藥8周后，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)，檢測(cè)其治療前后的外周血Treg細(xì)胞的比例及其Foxp3的表達(dá)水平，并與20例正常人對(duì)照相比較，評(píng)價(jià)與PASI評(píng)分的相關(guān)性；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，檢測(cè)治療前后患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）含量的，同時(shí)對(duì)靶皮損進(jìn)行治療前后PSI評(píng)分及皮膚鏡比對(duì)，進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果：①進(jìn)行期銀屑病患者外周血Treg細(xì)胞的比例和Foxp3表達(dá)水平均明顯低于健康對(duì)照者（P＜0.05），急性點(diǎn)滴型低于進(jìn)行期斑塊型。②進(jìn)行期銀屑病患者外周血Treg細(xì)胞的比例和Foxp3表達(dá)降低水平與PASI評(píng)分無(wú)相關(guān)性。③涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病8周時(shí)有效率57.6%，明顯高于安慰劑對(duì)照組的24.0%（P0.05）。④治療組的PASI評(píng)分、PGA、DLQI、VAS以及SF-36均較對(duì)照組有明顯改善（P均＜0.05）。⑤涼血活血復(fù)方的不良反應(yīng)率17.14%，主要為稀便和大便次數(shù)增多，未見其余毒副作用。⑥涼血活血復(fù)方治療8周后，外周血Treg細(xì)胞的比例（1.58±0.87）及Foxp3表達(dá)水平（27.94±16.34）均明顯上調(diào)，分別為2.60±0.88和32.52±14.27（P0.05）。⑦進(jìn)展期銀屑病患者外周血血清VEGF的含量為80.40±10.75pg/mL，涼血活血復(fù)方治療8周后，VEGF的含量明顯下降，為57.68±10.22pg/mL（P0.05），皮損處微血管密度減少。⑧進(jìn)展期銀屑病患者治療前血清VEGF的含量與PASI評(píng)分呈弱相關(guān)（n=28，r=0.383，P=0.0450.05），而與皮損PSI評(píng)分明顯正相關(guān)（n=28，r=0.932，P=0.000＜0.05）。 結(jié)論①急性點(diǎn)滴型和進(jìn)行期斑塊型銀屑病患者外周血Treg細(xì)胞水平及Foxp3表達(dá)水平低下，與PASI評(píng)分無(wú)相關(guān)性，提示Treg細(xì)胞在銀屑病進(jìn)展中起重要作用。②本文首次應(yīng)用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法研究了中藥涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病的臨床療效及安全性，探索出用于中藥湯劑臨床療效評(píng)價(jià)的科學(xué)方法，涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病療效確切，不良反應(yīng)少，安全性好。③涼血活血復(fù)方治療進(jìn)展期銀屑病后，上調(diào)Treg細(xì)胞及其表達(dá)，降低血清VEGF的含量，可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成等多靶點(diǎn)作用而起效。
【圖文】：

-1斑塊型銀屑病患者CD4+CD25+Foxp3+/CD4+Treg細(xì)胞的比例為2.08%

-2點(diǎn)滴型銀屑病患者CD4+CD25+Foxp3+/CD4+Treg細(xì)胞的比例為1.19%
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R285;R758.63

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2551286