【摘要】：研究背景銀屑病(Psoriasis)是一種常見的以紅斑、鱗屑為主要臨床表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。在漢族人中發(fā)病率約為0.123%,目前我國銀屑病患者約400萬。臨床上以尋常型銀屑病最多見,占患者總數(shù)的90%以上。銀屑病確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,目前認(rèn)為該病是一種遺傳與環(huán)境等多種因素共同作用的復(fù)雜性疾病。其中可能的遺傳易感基因包括人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)相關(guān)基因和非HLA相關(guān)基因的共同作用導(dǎo)致發(fā)病。全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome wide association studies,GWAS)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù),進(jìn)一步研究基因與基因交作用(Gene interaction),特別是MHC與其他基因的交互作用對銀屑病發(fā)病的影響有重要意義。 目的驗證MHC區(qū)域與銀屑病的相關(guān)性,分析MHC,LCE與IL12B的基因交互作用對銀屑病發(fā)病影響,以及估計MHC與LCE,MHC與IL12B的聯(lián)合作用效應(yīng)。 方法本研究首先對SNP rs1265181(在MHC區(qū)域)在5067個銀屑病病例和6404個對照進(jìn)行基因分型,做關(guān)聯(lián)分析,驗證MHC與銀屑病的相關(guān)性。然后把此次驗證數(shù)據(jù)與先前的GWAS數(shù)據(jù)結(jié)合,分別估計MHC,LCE和IL12B變異的最佳關(guān)聯(lián)模型。之后用logistic回歸方法分析MHC,LCE和IL12B的基因交互作用,并根據(jù)變異的最佳關(guān)聯(lián)模型,估計MHC與LCE,MHC與IL12B的聯(lián)合作用效應(yīng)。最后,我們根據(jù)聯(lián)合效應(yīng),對所有病例進(jìn)行分組,比較攜帶上述基因危險變異的銀屑病患者和不攜帶危險變異的銀屑病患者的臨床特征差異。 結(jié)果①MHC_rs1265181在5067個病例和6404個對照中的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果為P combined 1E-300, OR = 16.52,提示MHC與銀屑病的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性;②與之前的GWAS研究數(shù)據(jù)相結(jié)合,分析MHC,LCE和IL12B變異的關(guān)聯(lián)模型得知:LCE_rs4085613_A的最佳關(guān)聯(lián)模型是隱形模型( Recessive model ) ,IL12B_rs3213094_A的最佳關(guān)聯(lián)模型是累加模型( Additive model ) ,MHC_rs1265181_G的最佳關(guān)聯(lián)模型是顯性模型(Dominant model);③基因交互作用結(jié)果如下:我們發(fā)現(xiàn)在初篩階段,MHC和LCE,MHC和IL12B有顯著的基因交互作用(分別為p=0.0379和p=0.0287),此交互作用在驗證階段依然顯著(MHC和LCE,p=0.0091;MHC和IL12B,p=0.046),在聯(lián)合樣本中,基因交互作用更加顯著(MHC和LCE,p=0.0016;MHC和IL12B,p=0.0036)。④我們根據(jù)各個變異的關(guān)聯(lián)模型,估計基因聯(lián)合效應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)同時含有MHC和LCE危險基因型的個體的發(fā)病風(fēng)險比同時含有保護(hù)基因型的個體高26倍,同時含有MHC和IL12B危險基因型的個體的發(fā)病風(fēng)險比同時含有保護(hù)基因型的個體高36倍。○5根據(jù)這兩個SNP的聯(lián)合效應(yīng),我們發(fā)現(xiàn)攜帶有危險變異的銀屑病患者和不攜帶有危險變異的銀屑病患者的臨床特征有顯著差異。 結(jié)論本研究進(jìn)一步驗證了MHC區(qū)域與銀屑病的相關(guān)性,并發(fā)現(xiàn)MHC與LCE,MHC與IL12B在有顯著的基因交互作用,同時提示MHC是銀屑病發(fā)病的主效基因。本研究還發(fā)現(xiàn)攜帶MHC,LCE和IL12B危險變異的患者和不攜帶有危險變異的患者有不同的臨床表型。
[Abstract]:Background Psoriasis (Psoriasis) is a common chronic recurrent inflammatory dermatosis with erythema and scales as the main clinical manifestation. The incidence of psoriasis in Han nationality is about 0. 123%. At present, the incidence of psoriasis in China is about 0. 4 million. Psoriasis vulgaris was the most commonly seen clinically, accounting for more than 90% of the patients. The exact pathogenesis of psoriasis has not been completely clarified, and it is considered to be a complex disease which is affected by many factors, such as heredity and environment. The possible genetic susceptibility genes include human leukocyte antigen (Human leukocyte antigen,HLA)-related genes and non-HLA related genes. Genome-wide association analysis (Genome wide association studies,GWAS) produced a large amount of data. It is important to further study the interaction between gene and gene (Gene interaction), especially the interaction between MHC and other genes, on the pathogenesis of psoriasis. Objective to investigate the correlation between MHC region and psoriasis, to analyze the effect of MHC,LCE / IL12B gene interaction on psoriasis, and to estimate the combined effect of MHC and LCE,MHC and IL12B. Methods the genotyping of SNP rs1265181 (in MHC region) in 5 067 psoriasis cases and 6 404 controls was performed to verify the correlation between MHC and psoriasis. Then the best correlation model of MHC,LCE and IL12B mutation was estimated by combining the validation data with previous GWAS data. Then the gene interaction between MHC,LCE and IL12B was analyzed by logistic regression method, and the combined effect of MHC and LCE,MHC and IL12B was estimated according to the best correlation model of variation. Finally, according to the combined effect, we compared the clinical characteristics of patients with psoriasis and psoriasis without risk variation. Results the results of association analysis of 1MHC_rs1265181 in 5067 cases and 6404 controls were P combined 1E-300, OR = 16.52, suggesting strong association between MHC and psoriasis. 2 combining with the previous data of GWAS study, this paper analyzes the correlation model of MHC,LCE and IL12B variation, and finds out that the best correlation model of LCE_rs4085613_A is the invisible model (Recessive model), IL12B_rs3213094_A 's best correlation model is the cumulative model (Additive model),. The best correlation model for MHC_rs1265181_G is the dominant model (Dominant model); 3 the results of gene interaction are as follows: we found that MHC, LCE,MHC and IL12B had significant gene interaction in the initial screening stage (p0. 0379 and p0. 0287, respectively), and the interaction was still significant in the validation stage (MHC and LCE,p=0.0091;). MHC and IL12B,p=0.046), the gene interaction is more significant in the combined samples (MHC and LCE,p=0.0016;MHC and IL12B,p=0.0036). 4 We estimate the gene association effect according to the correlation model of each variation. We found that individuals with both MHC and LCE risk genotypes were 26 times more at risk than those with both protective genotypes. Individuals with both MHC and IL12B risk genotypes were 36 times more at risk than those with protective genotypes. 05 according to the combined effects of the two SNP, We found significant differences in clinical characteristics between psoriatic patients with and without risk mutations. Conclusion this study further verifies the correlation between MHC region and psoriasis, and finds that MHC and LCE,MHC have significant gene interaction with IL12B. It also suggests that MHC is the main gene of psoriasis. The study also found that patients with MHC,LCE and IL12B risk mutations had different clinical phenotypes from those with no risk mutations.
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R758.63

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本文編號：2319978