本文關(guān)鍵詞：Gpr48缺失抑制皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展及分子機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《華東師范大學(xué)》 2011年

Gpr48缺失抑制皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展及分子機制研究

劉霞  

【摘要】：皮膚癌是人類最常見的癌癥之一,每年都有數(shù)百萬的發(fā)病率,并且有逐年上升的趨勢,因此受到了人們的關(guān)注。皮膚癌主要分為三種,按危險程度從低到高來分,分別是：基底層細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)以及黑色素瘤(melonoma)。其中,基底層細胞癌和鱗狀細胞癌是皮膚癌中最常見的兩種。鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)是源于上皮組織中角質(zhì)細胞惡化的一種腫瘤,發(fā)展快,易轉(zhuǎn)移,易發(fā)于裸露部位,如頭、面、頸及手背,也見于口腔黏膜、唇、舌、外陰等部位。 Gpr48是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種G蛋白偶聯(lián)受體,Gpr48在人和小鼠胚胎和成體組織中都有廣泛表達,暗示其可能在組織器官的正常發(fā)育和生物功能的維持過程中發(fā)揮著重要的作用。Gpr48已證明主要分布在皮膚的表皮以及其附屬器官,且控制毛發(fā)發(fā)育,表明Gpr48在維持皮膚組織正常功能方面可能發(fā)揮重要的作用。由于皮膚鱗狀癌主要是角質(zhì)細胞惡化引起的,因此推測Gpr48可能與其發(fā)病相關(guān)。本文旨在通過探討Gpr48在皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其相關(guān)機制研究,為皮膚鱗癌的藥物治療尋找關(guān)鍵作用靶點。本文從以下兩個方面開展研究： 一通過建立小鼠皮膚鱗狀細胞癌模型,研究Gpr48在皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生中的作用 選用Gpr48+/+組、Gpr48+/-組以及Gpr48-/-組小鼠30只,通過DMBA/TPA兩步法誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生皮膚鱗狀細胞癌。從小鼠腫瘤生成開始,每周對腫瘤大小數(shù)目進行測量記錄,并給小鼠拍照,最后對腫瘤多樣性、腫瘤發(fā)生率以及腫瘤大小分布三個方面進行統(tǒng)計。根據(jù)各組小鼠腫瘤生成情況,判斷Gpr48所發(fā)揮的作用。 實驗發(fā)現(xiàn),Gpr48-/-組小鼠的腫瘤數(shù)量明顯較小,與Gpr48+/+組比較差異顯著(P0.01),腫瘤大小差異非常顯著(P0.001),腫瘤發(fā)生率顯著降低(P0.05),說明Gpr48的缺失能夠顯著抑制DMBA/TPA誘導(dǎo)的皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)生。 二在分子水平上探討Gpr48缺失抑制皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展的分子機制 免疫組化和HE染色發(fā)現(xiàn)：Gpr48基因敲除后,小鼠表皮組織中PCNA表達量明顯降低,表明顯著抑制了皮膚組織增生情況。Real time Quantitative PCR的方法檢測發(fā)現(xiàn),Gpr48缺失能夠顯著降低PKCα (P0.05)、PKC γ (P0.01)和PKCδ (P0.01)的轉(zhuǎn)錄水平,也顯著降低了c-jun (P0.05)和c-fos (P0.05)的轉(zhuǎn)錄水平。在對炎癥因子CD31和IL-6進行檢測發(fā)現(xiàn),Gpr48缺失之后,CD31和IL-6轉(zhuǎn)錄水平均有顯著提高(P0.01、P0.05)。培養(yǎng)皮膚鱗狀細胞癌細胞株A431,用ShRNA干擾Gpr48基因的表達,建立基因敲除穩(wěn)轉(zhuǎn)株(敲除率70%)。在細胞水平上檢測到,經(jīng)過TPA刺激后,Gpr48敲除后的細胞PKC δ表達量明顯下調(diào)(P0.05),且c-jun和c-fos磷酸化水平顯著降低(P0.05、P0.05)。說明Gpr48缺失后,能夠顯著降低TPA引起的PKC的表達,進而降低c-jun和c-fos即AP-1的表達,從而抑制皮膚鱗狀細胞癌的形成。 綜合兩個部分的實驗結(jié)果,可以得出如下結(jié)論： 1成功運用DMBA/TPA二步法誘導(dǎo)小鼠生成皮膚鱗狀細胞癌動物模型,該模型對于研究皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展機制以及治療方法是非常有效的。 2Gpr48基因敲除后,DMBA/TPA誘導(dǎo)的皮膚鱗癌在腫瘤多樣性、腫瘤發(fā)生率以及腫瘤大小上較野生型均顯著降低,說明Gpr48缺失后能有效地抑制TPA引起的皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)病幾率。 3Gpr48基因敲除后,小鼠表皮組織中PCNA表達量明顯降低,說明顯著抑制了皮膚組織增生情況。TPA能夠刺激PKC的表達活化,而Gpr48缺失后,能明顯降低PKC的表達水平,PKC表達受到抑制進而降低了c-jun和c-fos(AP-1)的表達水平,從而進一步抑制了皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R739.5
【目錄】：

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