本文關(guān)鍵詞： 黑素小體 多巴色素異構(gòu)酶 突變 氧化應(yīng)激 免疫原性 白癜風(fēng)　出處：《武漢大學(xué)》2011年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景及目的 黑素為一組單體吲哚分子(DHI-優(yōu)黑素和DHICA-優(yōu)黑素)通過(guò)共價(jià)鍵連接,并與醌和蛋白質(zhì)高度聚合而形成的一種異質(zhì)性聚合物(heterogeneous copolymers)。這兩種吲哚分子能以不同比例相互交聯(lián)(cross-linked),在共聚合過(guò)程中形成π-堆疊(π-stacked)層狀的大分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在黑素生成過(guò)程中,多個(gè)黑素生成蛋白參與對(duì)黑素生成代謝的調(diào)控,共同影響著黑素生成的質(zhì)與量。其中,Tyr可催化L-酪氨酸羥化生成L-多巴和L-多巴氧化生成L-多巴醌,為黑素生成的限速酶。另一個(gè)重要的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)是Dct催化多巴色素異構(gòu)重排生成5,6-二羥基吲哚羧酸(DHICA),然而DHICA自身并不能發(fā)生聚合,只有在DHI和Tyr存在時(shí),DHICA才被摻入到黑素聚合物中,否則多巴色素快速自發(fā)脫羧生成5,6-二羥基吲哚(DHI)和大量ROS。已有研究證實(shí),三種黑素生成蛋白(Tyr, Tyrp1和Dct)在黑素小體內(nèi)組成一多酶復(fù)合體結(jié)構(gòu),目的是提高黑素生化合成效率,維持酶蛋白自身的穩(wěn)定和最大限度減少中間產(chǎn)物的細(xì)胞毒性。 在多酶復(fù)合體中,Dct被認(rèn)為是一種原位實(shí)時(shí)氧化應(yīng)激清除劑(realtime scavenger),它能瞬時(shí)清除中間產(chǎn)物所誘生的活性氧基,通過(guò)調(diào)節(jié)DHI/DHICA比例,動(dòng)態(tài)影響著黑素生成和吲哚分子的生物聚合速率,從而調(diào)整黑素細(xì)胞對(duì)UVR的防護(hù)能力,最終使皮膚黑素生成增加。此外在黑素生化反應(yīng)過(guò)程中,黑素小體內(nèi)部近似于封閉的結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是黑素細(xì)胞最大程度地減少黑素前體物質(zhì)細(xì)胞毒性的一種防護(hù)策略。黑素小體蛋白極有可能被包被于黑素小體的各個(gè)球形實(shí)體的內(nèi)核中,形成“盾樣”屏障結(jié)構(gòu)以保護(hù)蛋白免遭氧化攻擊。與此同時(shí),黑素細(xì)胞還擁有強(qiáng)大的酶和非酶抗氧化防護(hù)機(jī)制(如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶,過(guò)氧化氫酶, Fenton反應(yīng)等)以瞬時(shí)清除中間產(chǎn)物誘生的活性氧基,使黑素細(xì)胞和黑素小體蛋白免遭損傷。然而,對(duì)黑素小體蛋白與黑素聚合物之間的相互作用及其在高和或持續(xù)的氧化應(yīng)激狀態(tài)下,是如何免遭氧化應(yīng)激損傷以維持其低免疫原性的機(jī)制仍知之甚少。 體內(nèi)外研究已證實(shí)過(guò)氧化氫(H2O2)在白癜風(fēng)患者表皮內(nèi)大量堆積,甚至高達(dá)毫摩爾濃度。且在白癜風(fēng)患者進(jìn)展期皮損和/或血清中,已檢測(cè)到的多種抗黑素小體蛋白的自身抗體和T淋巴細(xì)胞表達(dá)異常。功能性的黑素細(xì)胞障礙或缺失被認(rèn)為是黑素小體蛋白自身反應(yīng)T細(xì)胞或自身抗體介導(dǎo)的一種免疫反應(yīng)。然而,白癜風(fēng)黑素細(xì)胞Dct基因的功能調(diào)節(jié)失調(diào)和分子損傷機(jī)制是如何發(fā)生的,免疫系統(tǒng)是如何識(shí)別這些黑素小體內(nèi)膜上隱蔽的抗原表位肽,黑素小體蛋白免疫耐受的狀態(tài)又是如何遭到破壞的,至今仍未清楚。新近研究發(fā)現(xiàn),在一定濃度H2O2作用下,甲狀腺球蛋白可發(fā)生斷裂,生成具有免疫反應(yīng)性的多肽,這些多肽還能被橋本氏甲狀腺炎病人血清中抗甲狀腺球蛋白自身抗體所識(shí)別。因此我們推測(cè)激發(fā)對(duì)黑素細(xì)胞的免疫破壞的始動(dòng)因素可能為1)白癜風(fēng)黑素細(xì)胞很可能在清除黑素生成中間產(chǎn)物及活性氧基方面存在一定缺陷,大量生成的活性氧基分子(尤其是H2O2)可對(duì)已發(fā)生聚合的黑素進(jìn)行高強(qiáng)度的攻擊,導(dǎo)致黑素聚合物中吲哚單位發(fā)生氧化斷裂,使內(nèi)部隱蔽的抗原表位肽暴露(圖3-5)；2)與吲哚單位相連的黑素小體蛋白發(fā)生斷裂,生成具有免疫反應(yīng)性的多肽如未能即使清除,則氧化修飾后的蛋白片段可能成為半抗原,具有強(qiáng)的免疫原性(圖3-6)；3)多巴色素異構(gòu)酶(Dct)滅活使DHICA/DHI吲哚單位遭到破壞,喪失其抗氧化能力,甚至可能會(huì)表現(xiàn)為促氧化作用(圖3-4)。 體內(nèi)直接研究Dct調(diào)控的氧化應(yīng)激改變對(duì)黑素小體蛋白免疫原性影響的早期上游事件十分困難,部分原因是由于Dct在黑素小體內(nèi)與其他黑素生成蛋白密切結(jié)合形成多酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)。因此在本研究中,我們應(yīng)用蔗糖梯度離心法從Dct突變slaty MC(第194位精氨酸被谷氨酰胺置換,R194Q)和野生型melan-a MC分離不同時(shí)期的黑素小體蛋白,并將這些蛋白免疫小鼠的后腳墊,體內(nèi)測(cè)定這兩種黑素細(xì)胞衍生的黑素小體蛋白的免疫原性以及不同氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)其免疫原性的影響,以期揭示白癜風(fēng)黑素細(xì)胞黑素小體膜上的這些自身蛋白抗原免疫耐受狀態(tài)破壞的分子機(jī)制和激發(fā)抗黑素細(xì)胞自身免疫反應(yīng)的始動(dòng)事件。 研究方法與結(jié)果 1.Dct突變slaty MC和野生型melan-a MC內(nèi)黑素生成相關(guān)蛋白酶活性及ROS水平測(cè)定：分光光度計(jì)法測(cè)定Dct突變slaty MC和野生型melan-a MC內(nèi)Tyr(主要是多巴氧化酶)、Dct和過(guò)氧化氫酶活性。二氯熒光素(H2DCF-DA)標(biāo)記法測(cè)定兩種MC在經(jīng)100μM H2O2處理前后胞內(nèi)ROS水平的變化。結(jié)果顯示與melan-aMC相比,slaty MC Dct酶活性明顯減低,而Tyr、過(guò)氧化氫酶活性在兩組MC之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。細(xì)胞內(nèi)ROS水平測(cè)定結(jié)果顯示：H202處理前slaty MC和melan-a MC胞內(nèi)的ROS相對(duì)熒光強(qiáng)度分別為6.33±0.17和5.42±0.14,但處理后slaty MC胞內(nèi)的ROS相對(duì)熒光強(qiáng)度(18.29±0.54)急劇增加,與melan-aMC(9.14±0.28)相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 2.蔗糖梯度離心分離Dct突變slaty MC和野生型melan-a MC黑素小體超微結(jié)構(gòu)及其蛋白表達(dá)水平測(cè)定：將Dct突變slaty MC和野生型melan-a MC分別用0.25%胰酶/0.02%EDTA消化,收獲細(xì)胞后將細(xì)胞團(tuán)塊勻漿,蔗糖梯度離心分離黑素小體。蔗糖濃度梯度為：1.0,1.2,1.4,1.5,1.6,1.8,和2.0M,取1.0-1.2M和1.6-1.8M梯度界面行透射電子顯微鏡(TEM)觀察黑素小體發(fā)育與成熟。分光光度計(jì)法和Western Blot蛋白印跡技術(shù)測(cè)定蔗糖梯度離心片段三種酪氨酸酶家族蛋白酶活性和蛋白表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種MC勻漿團(tuán)塊顏色分別為棕褐色和奶黃色。蔗糖梯度離心后,可見(jiàn)離心條帶分別位于1.0,1.2,1.4,1.6,1.8和2.0M蔗糖界面上層。透射電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn),1.2-1.4M層蔗糖片段主要富含呈球形或卵圓形的Ⅰ-Ⅱ期黑素小體(早期黑素小體),1.6-1.8M層蔗糖片段主要富含以黑素沉積在纖維狀橫嵴上為主的Ⅲ-Ⅳ期黑素小體(晚期黑素小體),與離心分離的melan-a MC 1.6-1.8M層蔗糖片段相比,slaty MC1.6-1.8M層蔗糖片段則主要為Ⅲ期黑素小體。Western Blot蛋白印跡結(jié)果顯示slaty MC晚期黑素小體蛋白Dct活性明顯減低,與melan-a MC晚期黑素小體蛋白相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而酪氨酸酶活性則在兩組黑素小體蛋白之間變化不明顯。 3.實(shí)驗(yàn)小鼠分組及免疫：將CB6F1(BABL/C×C57BL/6雜交F1代,HLA單倍型為H2d×2b)小鼠分籠飼養(yǎng),分別給予3種因素處理黑素小體蛋白后免疫小鼠,比較其免疫原性的改變1)將兩種MC分別用100μM H2O2處理1h,蔗糖梯度離心分離早期和晚期黑素小體蛋白,測(cè)定黑素在維持黑素小體蛋白低免疫原性中所發(fā)揮的作用；2)將合成的DHI-優(yōu)黑素和DHICA-優(yōu)黑素分別與蔗糖梯度離心分離的兩種MC晚期黑素小體蛋白進(jìn)行孵育,經(jīng)H2O2處理后來(lái)測(cè)定其抗氧化保護(hù)能力；3)將蔗糖梯度離心分離的兩種MC晚期黑素小體蛋白分別經(jīng)H2O2處理,驗(yàn)證是否為Dct突變slaty MC晚期黑素小體蛋白對(duì)氧化應(yīng)激更為敏感。另以O(shè)VA作為陽(yáng)性對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑素小體蛋白(50μg)與等體積的弗氏完全佐劑(CFA)乳化皮下注射小鼠腳墊與鼠尾根部一周后,肉眼可見(jiàn)小鼠免疫側(cè)后肢沿腳墊向上逐漸腫脹。3周后動(dòng)物處死分離區(qū)域引流淋巴結(jié)時(shí)也發(fā)現(xiàn),小鼠腹股溝、脅肋引流淋巴結(jié)及脾臟明顯腫大。 4.氧化應(yīng)激及合成的DHI/DHICA(1:1)-優(yōu)黑素對(duì)黑素小體蛋白免疫原性的影響：將T淋巴細(xì)胞分離后盼藍(lán)染色計(jì)數(shù),接種相同數(shù)目的T淋巴細(xì)胞至96孔板(1×105/孔),加入終濃度為0.3,1,3,10,30μg/mL的同等黑素小體蛋白,于37℃,5%CO2共同孵育2天。每孔加入1 uCi 3H-TdR繼續(xù)培養(yǎng)14～16小時(shí),多頭樣品細(xì)胞收集器收集細(xì)胞,用3H-TdR摻入法測(cè)定黑素小體蛋白對(duì)T細(xì)胞的回憶增殖反應(yīng)。用相同黑素小體蛋白包被酶標(biāo)板,ELISA法測(cè)定抗黑素小體蛋白抗體的終點(diǎn)稀釋滴度。顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn),自H2O2處理的slaty MC分離獲得的晚期黑素小體蛋白較早期黑素小體蛋白T淋巴細(xì)胞克隆體積增大,胞漿增多而深染,多呈圓形或橢圓形；與DHI/DHICA(1:1)-優(yōu)黑素孵育的slaty MC晚期黑素小體蛋白較DHI-優(yōu)黑素孵育組T淋巴細(xì)胞克隆數(shù)目明顯減少,單個(gè)克隆體積變�。欢cmelan-a MC晚期黑素小體蛋白相比,slaty MC晚期黑素小體蛋白經(jīng)H2O2處理后較同等蛋白對(duì)照組T淋巴細(xì)胞克隆數(shù)目增多,單個(gè)克隆體積增大。3H-TdR摻入法和ELISA法測(cè)定結(jié)果也顯示,晚期黑素小體蛋白尤其是slaty MC晚期黑素小體蛋白表現(xiàn)為明顯的免疫原性增強(qiáng)；與DHI-優(yōu)黑素孵育的晚期黑素小體蛋白可明顯誘導(dǎo)T細(xì)胞增值反應(yīng)增強(qiáng)和特異性抗晚期黑素小體蛋白血清IgG滴度增高；而且與melan-aMC相比,從slaty MC分離的晚期黑素小體蛋白對(duì)氧化應(yīng)激更為敏感,表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞回憶增殖反應(yīng)增強(qiáng)和特異性抗晚期黑素小體蛋白血清IgG滴度增高。 研究結(jié)論 Dct通過(guò)促進(jìn)一定比例的DHICA單體摻入到DHI聚合骨架中,影響著黑素的抗氧化能力,從而在維持黑素小體蛋白低免疫原性中發(fā)揮著重要的作用。而Dct突變則嚴(yán)重影響晚期黑素小體的發(fā)育成熟,同時(shí)致DHICA-優(yōu)黑素合成減少,ROS清除能力減低,尤其是細(xì)胞在氧化應(yīng)激狀態(tài)下更為明顯。slaty突變(Dct基因編碼區(qū)第194位精氨酸被谷氨酰胺置換(R194Q))嚴(yán)重影響Dct蛋白立體結(jié)構(gòu)和黑素生成蛋白復(fù)合體的穩(wěn)定性,在持續(xù)或高氧化應(yīng)激狀態(tài)下,黑素小體蛋白可發(fā)生氧化修飾,使部分的隱蔽抗原表位暴露,增強(qiáng)黑素小體蛋白免疫原性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R758.41

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8 馬越娥;血漿Exosomes小體對(duì)Treg細(xì)胞功能的影響及B細(xì)胞體外擴(kuò)增Treg細(xì)胞的初步研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

9 趙敏;氟化鈉對(duì)體外培養(yǎng)的人黑素瘤細(xì)胞株A375增殖活性影響的研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2010年

10 嚴(yán)f ;無(wú)色素痣的臨床和組織學(xué)特征研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

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本文編號(hào)：1532100