本文關(guān)鍵詞：皮膚淋巴瘤的亞型分布及蕈樣肉芽腫分子標志物的研究

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【摘要】：1.背景 (1)關(guān)于皮膚淋巴瘤的分類一直存在爭論,2005年,歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)和世界衛(wèi)生組織(WHO)國際會議達成共識,共同發(fā)表2005年WHO-EORTC分類。研究表明,淋巴瘤的亞型在亞歐國家存在顯著分布差異。然而,關(guān)于其流行病學的研究目前主要集中在歐美國家。在亞洲地區(qū)的研究報道比較少見。缺乏在中國大陸的流行病學數(shù)據(jù)。由于目前皮膚淋巴瘤的病因仍未明確,不同地區(qū)的亞型分布的差異可以為探討其發(fā)病病因及機制提供線索。 (2)文獻報道TOX基因多種惡性腫瘤相關(guān),包括乳腺癌、肺癌、白血病、淋巴瘤等。蕈樣霉菌病(MF)為最常見皮膚淋巴瘤的亞型,但其早期診斷困難,缺乏陽性分子標志物。2012年,Yaohua Zhang等人發(fā)現(xiàn)在早期MF(eMF)患者中TOX基因mRNA表達明顯升高,顯著高于正常皮膚(TOX基因表達比值：10.38)和炎癥性皮膚病(TOX基因表達比值：5.36)。并且該研究進一步使用免疫熒光以及免疫組化技術(shù),證實了TOX蛋白在早期MF細胞中表達,而在炎癥組織中TOX蛋白表達均為陰性,從而提出TOX蛋白可能作為診斷早期MF分子標志物。但是該研究免疫組化以及免疫熒光涉及病例數(shù)較少,僅有8例MF患者,有一定局限性。 2.目的 (1)根據(jù)WHO-EORTC(2005版)關(guān)于皮膚淋巴瘤的分類探討中國大陸皮膚淋巴瘤的分型及流行病學特點以及臨床病理特征,并與其他地區(qū)的研究成果比較皮膚淋巴瘤的亞型分布之間的差異,進而探討差異與淋巴瘤的病因以及發(fā)病機制之間的關(guān)系。 (2)驗證TOX蛋白及TOX基因在MF、正常皮膚以及良性炎癥性皮膚病中表達情況,探討其作為分子標志物的可行性,提高MF的早期診斷與預(yù)后。 3.方法 (1)復(fù)習納入標準的皮膚淋巴瘤患者病例的臨床病歷、HE及免疫組化切片,依據(jù)WHO-EORTC(2005版)對皮膚淋巴瘤的進行分型,并總結(jié)各亞型的臨床病理特點、治療以及與預(yù)后。 (2)免疫組化：35例MF病變皮膚組織蠟塊為病例組,10例正常皮膚、20例炎癥皮膚(10例銀屑病,5例濕疹,5例扁平苔蘚)組織蠟塊為對照組,應(yīng)用免疫組化方法檢測兩組標本TOX蛋白表達,并比較兩者之間的表達差異,探討TOX蛋白作為MF分子標志物的可能。 (3) Western blot及real-time RT-PCR:3例手術(shù)取下的新鮮MF皮膚作為實驗組,2例正常皮膚,2例慢性炎癥皮膚作為對照組,用Western blot檢測TOX蛋白的表達,并用real-time RT-PCR檢測TOX的1nRNA的表達情況。 4.結(jié)果 (1)共收集100例皮膚淋巴瘤病例,其中,98例為原發(fā)性皮膚淋巴瘤(PCL),2例為繼發(fā)性皮膚淋巴瘤(SCL)。原發(fā)性皮膚淋巴瘤(PCL)中,92例(94%)為成熟T細胞和NK細胞淋巴瘤(CTCL),6例(6%)為成熟B細胞淋巴瘤(CBCL)。蕈樣霉菌病(MF)為最常見的原發(fā)性皮膚淋巴瘤,占PCL的63%,其次為原發(fā)性皮膚外周T細胞淋巴瘤(PTL),非特殊型(13%)、皮膚CD30+T細胞淋巴組織增生性疾病(11%)。PCL患者的總體1年生存率為90%。早期MF的1年生存率為100%,晚期MF為60%。MF預(yù)后與其TNM臨床分期相關(guān),晚期MF預(yù)后顯著差于早期MF(P=0.002)。 (2)35例MF病人中,27例(90%)TOX蛋白表達陽性：10例正常皮膚中,0例TOX蛋白表達陽性,20例良性炎癥患者中,8例(40%)TOX蛋白表達陽性。TOX蛋白染色陽性細胞相應(yīng)的CD4染色也為陽性。在MF組織中,可見Pautrier's微膿瘍內(nèi)的淋巴細胞TOX及CD4染色均為陽性。 (3) Western bloti正實TOX蛋白在MF、炎癥以及正常皮膚中均存在表達,在MF中表達高于對照組；real-time RT-PCR證實TOX基因的mRNA在MF中特異性高表達,顯著高于TOX在炎癥以及正常皮膚中的表達。 5.結(jié)論 (1)與歐美國家相關(guān)研究相比,本研究皮膚T和NK細胞淋巴瘤(CTCL)比相對較高(94%vs.77%or71.3%),皮膚B細胞淋巴瘤(CBCL)比例相對較低。本次研究與日本、韓國等亞洲國家研究一致,證實了皮膚淋巴瘤的亞型分布亞洲國家與歐美國家有明顯差異。淋巴瘤病因至今仍不清楚,亞型分布地理位置的差異對于探討淋巴瘤的發(fā)病原因及機制提供了線索。研究還證實,MF預(yù)后與臨床分期明顯相關(guān),提示MF早期診斷至關(guān)重要。但MF尤其是早期MF臨床誤診率較高,因此,探討MF的早期分子標志物非常重要。 (2)本實驗首次證實了在TOX蛋白在良性炎癥皮膚表達也可為陽性,并利用統(tǒng)計學方法對免疫組化TOX蛋白的表達差異進行顯著性檢驗,證實兩者表達存在顯著性差異。同時使用real-time RT-PCR及Western blot驗證TOX基因mRNA以及蛋白表達的差異。證實TOX蛋白可能成為MF的分子標志物,但尚需要進一步擴大樣本量進行驗證。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R739.5

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本文編號：1230910