本文關(guān)鍵詞：聚多巴胺表面修飾的紫杉醇納米顆�？箰盒院谏亓龅淖饔醚芯�

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【摘要】：研究背景和目的據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計(jì),每年全世界至少有1000萬(wàn)人患上癌癥,每年約有600萬(wàn)人因癌癥死亡,死亡率位居第二,僅次于心血管系統(tǒng)疾病,占全球死亡人數(shù)的12%。隨著環(huán)境惡化和人們生活方式的改變,近年來(lái)癌癥的發(fā)病率呈急劇上升趨勢(shì)。預(yù)計(jì)2020年全世界每年新發(fā)癌癥病例將達(dá)2000萬(wàn)以上,死亡病例達(dá)1200萬(wàn)。我國(guó)每年新增癌癥病例接近300萬(wàn),死亡病例接近200萬(wàn)。衛(wèi)生部公布的2008年城鄉(xiāng)居民主要死亡原因統(tǒng)計(jì)顯示,惡性腫瘤在我國(guó)城市已成為首位死因,在農(nóng)村是第二位死因。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,惡性黑色素瘤是最常見(jiàn)的癌癥之一,在全美每年有超過(guò)65,000的新增病例,有8650例死亡。白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。澳大利亞Queensland和美國(guó)的南亞利桑那州為惡性黑色素瘤的高發(fā)地區(qū),發(fā)病率為40/10萬(wàn)、30/10萬(wàn)。亞洲發(fā)病率低,男性發(fā)病率占1.7%,女性1.3%。惡性黑色素瘤90%發(fā)生于皮膚,皮膚惡性黑色素瘤是起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤,多由色素痣或色斑發(fā)展而來(lái)。該病預(yù)后差、死亡率高達(dá)75%,僅次于肺癌,是大多皮膚癌患者的死因。在過(guò)去的二十年中,與其他惡性腫瘤相比,惡性黑色素瘤的發(fā)生率及死亡率都以更快的速度增長(zhǎng)。癌癥的治療一直是臨床醫(yī)生和腫瘤研究專家所面臨的難點(diǎn),治療方法包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、基因治療、輔助治療等。在癌癥的化學(xué)治療中,藥物進(jìn)入人體后,主要是通過(guò)血液循環(huán)在人體內(nèi)彌散性分布,真正蓄積到病患部位進(jìn)而發(fā)揮藥效的只是少部分藥物,多數(shù)都被代謝排出體外,生物利用度很低,在治療的同時(shí)對(duì)正常機(jī)體器官和細(xì)胞造成很大損傷,這些缺點(diǎn)都極大影響了治療效果。一般情況下,一種化療藥物越有效,它的毒性就越強(qiáng),由此帶來(lái)嚴(yán)重的副反應(yīng)甚至導(dǎo)致化療失敗。通常認(rèn)為化療中存在的諸多問(wèn)題以及化療失敗主要是由化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性、制劑形式、制劑毒性以及癌細(xì)胞的耐藥性造成�？山到獾母叻肿泳酆衔镏苽涞妮d藥納米顆粒因?yàn)椴坏芙鉀Q藥劑方面的問(wèn)題,還能解決化療中的細(xì)胞毒性、癌細(xì)胞的耐藥性以及藥代動(dòng)力學(xué)等其它方面的問(wèn)題,而越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。納米顆粒是粒徑為1-1000nm的固體顆粒,其體積小、相對(duì)表面積大,因而在藥物傳輸領(lǐng)域有著特有的優(yōu)勢(shì)。化療中使用的納米顆�；|(zhì)一般是天然或人工合成的高分子聚合物,其生物相容性好、可生物降解、并經(jīng)過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)認(rèn)證。分散在高分子聚合物基質(zhì)中或者附著在高分子聚合物上的抗癌藥進(jìn)入人體后,隨著聚合物在體內(nèi)侵蝕、降解,藥物通過(guò)滲透擴(kuò)散方式釋放出來(lái)。在藥物釋放發(fā)揮治療作用的同時(shí),作為載藥基質(zhì)的聚合物被分解為對(duì)人體無(wú)害的小分子排出體外從而避免了佐劑可能帶來(lái)的嚴(yán)重副反應(yīng)。可降解高分子聚合物經(jīng)過(guò)適當(dāng)修飾后可以使化療藥物在數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi)發(fā)揮靶向持續(xù)可控。修飾過(guò)的高分子聚合物還能使藥物精準(zhǔn)地作用于癌細(xì)胞而無(wú)損于周圍的正常細(xì)胞,能夠在很大程度上避免化療中常見(jiàn)的副作用。此外,納米顆粒因其粒徑小,容易穿過(guò)各種生理屏障而不受限制,不會(huì)導(dǎo)致血栓形成�？偠灾�,納米顆粒具有體積小、易吸收、能夠減少單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)藥物的攝取、提高血藥含量、減少由藥物或佐劑導(dǎo)致的副作用、實(shí)現(xiàn)藥物可控釋放的諸多優(yōu)點(diǎn),從而提高藥物療效。惡性黑色素瘤的治療方法包括外科治療、化學(xué)治療、免疫治療和輔助治療等。對(duì)于有手術(shù)指征的病例,外科手術(shù)是首選治療手段。臨床上惡性黑色素瘤病情發(fā)展迅速,很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已到晚期,也有些患者經(jīng)過(guò)不規(guī)范的治療后病情快速發(fā)展,失去手術(shù)機(jī)會(huì),此時(shí)化療成為重要的治療手段。對(duì)惡性黑色素瘤敏感的化療藥物有：達(dá)巴卡嗪、替莫唑胺、紫杉醇、鉑類、長(zhǎng)春花堿、福莫司汀等。紫杉醇是一種來(lái)源于植物的天然抗腫瘤藥物,對(duì)多種癌癥具有顯著治療效果。1992年美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇可用于治療卵巢癌,隨后紫杉醇被用于多種腫瘤的治療。上市短短幾年,紫杉醇制劑的全世界銷售額已突破10億美元,獲得單一抗癌藥的銷量冠軍。這類藥物是近二十年來(lái)最暢銷的、最有前途的新型抗癌藥。紫杉醇是從紅豆杉中提取而來(lái),紅豆杉是遠(yuǎn)古第四紀(jì)冰川期孑遺的世界珍稀的瀕危植物,在地球上已有250萬(wàn)年歷史,是非常稀有的植物,在我國(guó)有著“神樹(shù)”的美譽(yù)。紅豆杉只能生存在海拔2500-3000米的深山密林之中,成材需要50-250年時(shí)間,由于其生長(zhǎng)條件特殊、在自然條件下生長(zhǎng)速度緩慢,再生能力很差,所以長(zhǎng)時(shí)間以來(lái),全世界還沒(méi)有任何一個(gè)國(guó)家形成大規(guī)摸的紅豆杉原料基地。我國(guó)已經(jīng)將紅豆杉列為一級(jí)珍稀瀕危保護(hù)植物,聯(lián)合國(guó)早已明令禁止采伐。資源的稀缺性導(dǎo)致紫杉醇類抗癌藥物的一直十分昂貴,水溶性極低、生物利用度不高等缺點(diǎn)更是導(dǎo)致需求增加。因?yàn)橘Y源短缺的瓶頸難以克服,所以研究人員就把關(guān)注點(diǎn)集中到開(kāi)發(fā)研制新劑型、提高藥物的生物利用度�？山到飧叻肿泳酆衔镙d藥納米顆粒因體積小、表面積大、易被吸收等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為藥物傳遞系統(tǒng)的新寵。傳統(tǒng)的聚酯類高分子聚合物載藥納米顆粒生物相容性好、可降解性好。聚ε-己內(nèi)酯(PCL)是一種可降解的聚酯類高分子聚合物,PCL及其單體都無(wú)毒無(wú)害且具有良好的生物相容性。因?yàn)镻CL分子中有比較長(zhǎng)的亞甲基,其降解速度比PGA、PLGA和PLA都慢很多,PCL在體內(nèi)完全吸收和代謝所需的時(shí)間大概為一年,并且分子量越大,降解時(shí)間越長(zhǎng),因此大分子PCL非常適用于中長(zhǎng)期藥效的緩控釋系統(tǒng)。聚乙二醇(poly (ethylene glycol),PEG),是一種聚醚高分子材料,其用途非常廣泛。因?yàn)镻EG分子中有大量乙氧基,能夠與水生成氫鍵,使PEG具有良好的水溶性。由于PEG沒(méi)有致癌、致畸和基因突變等毒副作用,對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害,并且因可增加某些藥物的溶解速率而能夠提高藥物的生物利用率,故是目前最常用的水溶性載體之一。MPEG是一端含有甲氧基的PEG。MPEG作為引發(fā)劑引發(fā)單體己內(nèi)酯聚合形成兩親性嵌段共聚物MPEG-b-PCL,可以加快聚己內(nèi)酯的降解速率,且形成的載藥納米顆粒能夠逃避體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和單核巨噬細(xì)胞等免疫系統(tǒng)的清除,這樣所制備的納米藥物能夠在體內(nèi)長(zhǎng)效循環(huán)發(fā)揮藥效,提高藥物的生物利用度,使其在載藥納米顆粒領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。TPGS是維生素E的水溶性衍生物,具有兩親性,可作為性能優(yōu)良的乳化劑,制備粒徑分散均一的納米藥物。TPGS可以抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gP),克服藥物的多藥耐藥性,研究還發(fā)現(xiàn)TPGS本身就具有抗腫瘤效果。因此本課題選用TPGS作為制備納米藥物的乳化劑。盡管MPEG具有許多優(yōu)點(diǎn),如生物相容性,抗原性,和無(wú)毒性,以及PEG化能增加循環(huán)時(shí)間,已有文獻(xiàn)報(bào)道,聚乙二醇化的納米顆粒不能完全避免MPS細(xì)胞對(duì)其的累積攝取,并且它們也不能消除補(bǔ)體系統(tǒng)針對(duì)其裸露的納米顆粒的激活。研究報(bào)道,MPEG表現(xiàn)出了相當(dāng)高的尿排泄和外圍分布容積。此外,即使作為一般的多聚修飾底物,MPEG的分子結(jié)構(gòu)也并不容許在它的鏈上增加新的功能。為了克服這些挑戰(zhàn),我們使用一種基于聚多巴胺(PDA)的簡(jiǎn)單和靈活的表面修飾方法。聚多巴胺,一種類似于蚌分泌的特化的粘附性足蛋白MEFP-5(紫貽貝足蛋白-5)的物質(zhì),可以修飾幾乎所有的載藥聚合物納米顆粒。PDA修飾顯示出優(yōu)良的生物相容性和低細(xì)胞毒性,使其成為一個(gè)適用于各種應(yīng)用的多功能平臺(tái),包括生物分子固定化,作為分子表面印跡幫助蛋白質(zhì)的特異性識(shí)別,細(xì)胞黏附和藥物包封。此外,PDA也是天然存在的真黑素的一種主要色素。因此其顯示出真黑素在電,光,磁特性方面的驚人特性。PDA的另一有價(jià)值的優(yōu)點(diǎn)在于它的化學(xué)結(jié)構(gòu),其具有許多官能團(tuán)如胺,兒茶酚,和亞胺。這些官能團(tuán)可以作為起點(diǎn)用于共價(jià)修飾結(jié)合靶向配體從而用于藥物輸送。由于這些優(yōu)點(diǎn),PDA已經(jīng)迅速應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域,如生物,化學(xué),和納米醫(yī)藥。使用固體或液體模板進(jìn)行多巴胺氧化自身多聚化而制備的PDA表面修飾顯示出可以忽略不計(jì)的毒性,并表現(xiàn)出良好的藥物輸送應(yīng)用前景。方法在本項(xiàng)研究中,我們制備了新穎的裝載紫杉醇的甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(ε-己內(nèi)酯)的納米顆粒(PTX-loaded MPEG-b-PCL NPs),并使用聚多巴胺(PDA)對(duì)其進(jìn)行表面修飾。我們通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成MPEG-b-PCL嵌段共聚物,通過(guò)質(zhì)子核磁共振光譜和凝膠滲透色譜法進(jìn)行表征。用改進(jìn)的納米沉淀技術(shù)制備PTX加載的納米顆粒。對(duì)PTX加載的納米顆粒(PTX-loaded NPs)和經(jīng)PDA修飾的PTX納米顆粒(PTX-loaded NPs@DPA)進(jìn)行了以下特性表征：粒徑大小和粒徑分布、zeta電位、表觀形態(tài)、載藥量和包封率。為了證明這種納米顆粒是否對(duì)惡黑細(xì)胞有抑制作用,我們研究了納米顆粒的體外釋放、細(xì)胞攝取、體外細(xì)胞活率和抗腫瘤療效及副作用。我們用透析法來(lái)分析藥物的體外釋放,用高效液相色譜繪制了載紫杉醇納米顆粒的體外釋放曲線：為了觀察細(xì)胞對(duì)載藥納米顆粒的攝取,我們運(yùn)用與制備PTX-loaded NPs同樣的方法制備了載香豆素-6(C6)(C6-loaded NPs)的納米顆粒,C6是一種熒光分子,已被廣泛用作探針用于標(biāo)記細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取,C6被用于替換PTX,通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀察腫瘤細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取情況；我們用MTT法檢測(cè)載藥納米顆粒對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)875細(xì)胞體外細(xì)胞毒性及活率；載藥納米顆粒體內(nèi)抗腫瘤活性和副作用評(píng)價(jià)是通過(guò)人黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)875細(xì)胞異種移植物的裸鼠模型來(lái)評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)指標(biāo)是腫瘤大小和裸鼠體重的變化。結(jié)果本項(xiàng)研究結(jié)果如下：1.納米顆粒體外釋放結(jié)果：化療藥物PTX在PTX-loaded NPs@DPA的制備過(guò)程中被幾乎完全保留。該納米顆粒在最初的突釋后,呈現(xiàn)穩(wěn)步、持續(xù)的釋放模式。PTX-loaded NPs@DPA的藥物釋放量在前5天和30天后分別占總包封藥物量的53.6%和88.2%。2.納米顆粒的細(xì)胞攝取結(jié)果：PDA表面修飾的香豆素6加載的納米顆粒(C6-loaded NPs@DPA)可以被人黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)875細(xì)胞內(nèi)化；經(jīng)PDA表面修飾后的納米顆粒的細(xì)胞攝取效率大大增強(qiáng)。3.納米顆粒體外細(xì)胞毒性及活率,PTX-loaded NPs、PTX-loaded NPs@DPA、Taxol(?) (目前臨床上使用的紫杉醇商品名)三種PTX制劑對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)875細(xì)胞作用：①三個(gè)PTX制劑的細(xì)胞毒性隨著藥物劑量和溫育時(shí)間的增加而增加。②三種制劑的細(xì)胞毒性在最初12小時(shí)非常相似,在24小時(shí)和48小時(shí)培養(yǎng)后,PTX-loaded NPs@DPA顯示出比Taxol(?)顯著更高的細(xì)胞毒性。③PTX-loaded NPs@DPA是對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)875細(xì)胞最具破壞性的。④所合成的MPEG-b-PCL和PDA的共聚物對(duì)細(xì)胞是無(wú)毒的。在2.5微克／毫升的濃度孵育12小時(shí)后,細(xì)胞存活率分別為：Taxol(?)85.61%, PTX-loaded NPs 86.32%, PTX-loaded NPs@DPA83.45%,經(jīng)過(guò)24小時(shí)和48小時(shí)的培養(yǎng),PTX-loaded NPs@DPA針對(duì)A875細(xì)胞的細(xì)胞毒作用比Taxol(?)分別高了27.48%和39.17%。PTX-loaded NPs@DPA顯示出對(duì)A875細(xì)胞比PTX-loaded NPs和Taxol(?)更好的殺傷效果。4.體內(nèi)抗腫瘤療效和副作用分析：在接種人黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)875細(xì)胞的裸鼠上研究PTX-loaded NPs@DPA和PTX-loaded NPs@DPA的抗腫瘤作用,臨床藥物Taxol(?)和生理鹽水作為對(duì)照。結(jié)果表明,生理鹽水組的腫瘤體積明顯增加,Taxol(?)、PTX-loaded NPs、和PPTX-loaded NPs@DPA處理組的腫瘤生長(zhǎng)均顯著受到抑制。四種制劑對(duì)惡性黑色素瘤生長(zhǎng)抑制效果比較如下：PTX-loaded NPs@DPAPTX-loaded NPsTaxol(?)鹽水�？鼓[瘤生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明,具有PDA表面修飾的PTX-loaded NPs可以從納米顆粒有效地釋放出PTX,所釋放的PTX保持了其對(duì)惡性黑色素瘤治療的生物活性。載藥納米顆粒的副作用通過(guò)分析動(dòng)物的體重變化來(lái)評(píng)估。研究表明,在Taxol(?)治療末期小鼠體重降低,而PTX-loaded NPs和PTX-loaded NPs@DPA組的小鼠體重全程都在穩(wěn)步增長(zhǎng)。同時(shí),PTX-loaded NPs@DPA組小鼠在整個(gè)治療期間保持健康和活力,但Taxol(?)治療的小鼠表現(xiàn)出減弱的活力。這些結(jié)果表明,具有PDA表面修飾的PTX加載的MPEG-b-PCL納米顆粒保留了PTX的藥理活性,相比目前使用的紫杉醇臨床制齊(?)Taxol(?), PTX-loaded NPs@DPA抗惡性黑色素瘤效果更加顯著,并且副作用更小結(jié)論在這項(xiàng)研究中,我們制備了一種新型的具有PDA修飾PTX加載的MPEG-b-PCL的納米顆粒,觀察其抗惡性黑色素瘤的作用。我們使用改良的納米沉淀法制備PTX-loaded NPs,并用PDA做表面修飾。PTX-loaded NPs@DPA分子大小約為140納米,并具有光滑的表面。PTX-loaded NPs@DPA和PTX-loaded NPs具有類似的藥物載藥量LC、包封率EE和藥物釋放曲線。相對(duì)于PTX-loaded NPs,PTX-loaded NPs@DPA具有更高的細(xì)胞攝取活性和表現(xiàn)出更大的細(xì)胞毒性。PTX-loaded NPs@DPA體外和體內(nèi)抗腫瘤效果都明顯優(yōu)于PTX-loaded NPs和Taxol(?)�？傊�,新穎的PTX-loaded NPs@DPA抗惡性黑色素瘤效果更加顯著,并且副作用更小。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.5

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10 陳超;讓惡性黑色素瘤原形畢露[N];科技日?qǐng)?bào);2004年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳海月;GPX3基因甲基化在惡性黑色素瘤發(fā)病機(jī)制中的研究[D];延邊大學(xué);2016年

2 熊瑋;聚多巴胺表面修飾的紫杉醇納米顆粒抗惡性黑色素瘤的作用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 張凱;細(xì)絲蛋白A調(diào)控表皮生長(zhǎng)因子受體活化在惡性黑色素瘤發(fā)病中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2014年

4 王玉芳;惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因和蛋白表達(dá)譜[D];四川大學(xué);2004年

5 殷迪;功能化氧化石墨烯運(yùn)載Stat3-siRNA質(zhì)粒治療小鼠惡性黑色素瘤實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2013年

6 謝小雪;不同溫度熱療對(duì)小鼠惡性黑色素瘤增殖和侵襲能力的影響[D];中南大學(xué);2010年

7 鄭東輝;載藥納米微粒對(duì)惡性黑色素瘤治療作用體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

8 張國(guó)強(qiáng);癌基因PPO在惡性黑色素瘤中表達(dá)的意義及其體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

9 吳宏;PTEN/MMAC1/TEP1腫瘤抑制基因在人惡性黑色素瘤中的研究及其意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2000年

10 王永晨;Fas/FasL、增殖細(xì)胞核抗原及細(xì)胞凋亡與人惡性黑色素瘤的關(guān)系[D];吉林大學(xué);2008年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 呂麗t，

本文編號(hào)：1147332