本文關(guān)鍵詞：三氯乙烯藥疹樣皮炎免疫損傷類型及致敏物質(zhì)研究

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【摘要】：研究背景我國有大量工廠使用三氯乙烯(Trichloroethylene, TCE)作為金屬部件和電子元件的清洗劑。1988年以來,在中國接觸TCE的職業(yè)人群中,相繼出現(xiàn)了一批以發(fā)熱、嚴重皮膚和肝臟損害、淺表淋巴結(jié)腫大為主要特征的急性職業(yè)病病例�；颊甙l(fā)病前均有明確的TCE接觸史,糖皮質(zhì)激素治療有效,病例在治愈后接觸TCE可再發(fā)病。因該病與藥疹的臨床表現(xiàn)相似,且因是工人接觸TCE而引起的,因此,我國法定職業(yè)病名單命名為“職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎”(Occupational Medicamentosa-like Dermatitis Induced by Trichloroethylene, OMDT)。國外還有專家認為該病是由接觸TCE引起的,表現(xiàn)為全身皮疹、肝炎、白細胞增多、淺表淋巴結(jié)腫大以及腸道出血等多系統(tǒng)多臟器損害,與藥物引起的超敏綜合征相似,故稱為三氯乙烯超敏綜合征(Trichloroethylene Hypersensitivity Syndrome, THS)。OMDT病情嚴重,易出現(xiàn)反復(fù),病死率高。隨著產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移,TCE使用范圍的擴大,近年來國內(nèi)陸續(xù)發(fā)生OMDT,人數(shù)呈逐年上升趨勢,OMDT目前是我國職業(yè)病防治中的重點、熱點和難點問題。近20多年來受到國內(nèi)外職業(yè)醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注,在病因、發(fā)病機制、發(fā)病和防治對策等方面進行大量富有成效的研究。盡管如此,仍有5個關(guān)鍵問題迫切需要研究：一是目前僅有局部地區(qū)OMDT病例的發(fā)病特征分析,未見全球OMDT病例的發(fā)病特征分析。因此,需要通過對全球OMDT病例的發(fā)病特征分析,以深入了解OMDT人群分布特征、職業(yè)分布特征、發(fā)病與TCE接觸濃度的關(guān)系,為進一步研究OMDT免疫損傷類型提供證據(jù);二是OMDT是超敏反應(yīng)性疾病,糖皮質(zhì)激素治療有效,但糖皮質(zhì)激素的使用方法差異較大,如使用糖皮質(zhì)激素的起始時間、劑量,起始劑量維持時間、減量指征及其方法等等不同醫(yī)療機構(gòu)之間差異甚大,療效不同。由于糖皮質(zhì)激素使用不規(guī)范,導(dǎo)致部分病例病情反復(fù)的情況。因此,需要通過研究糖皮質(zhì)激素使用方法與OMDT病例療效的關(guān)系分析,探索糖皮質(zhì)激素的最佳使用方法,以提高該病的治療水平；三是目前認為OMDT的免疫損傷類型以Ⅳ型超敏反應(yīng)為主,而本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)OMDT病例C3水平治療前后發(fā)生明顯變化,提示存在II型和Ⅲ型超敏反應(yīng)損傷的可能。因此,需要對超敏反應(yīng)類型,特別是C3水平變化的原因進行深入研究,以確認Ⅳ型超敏反應(yīng)；四是糖皮質(zhì)激素治療有效,但是否會復(fù)發(fā)、或存在后遺癥,遠期效應(yīng)是否存在致癌性問題等,仍未見相關(guān)研究；五是目前已經(jīng)明確OMDT病例發(fā)病病因是接觸TCE所致,但其致敏物質(zhì)究竟是TCE自身還是TCE的代謝產(chǎn)物,目前尚缺乏足夠的科學(xué)。由于致敏物質(zhì)不清楚,缺乏早期診斷的生物標志物,也影響易感人群篩選指標的研究。因此,開展OMDT的研究不僅具有迫切的現(xiàn)實意義,對職業(yè)性免疫損傷的研究也具有重要的指導(dǎo)意義。因此,本論文基于下述研究,論證上述5方面的問題,通過發(fā)病特征分析、治療技術(shù)分析、免疫功能分析、隨訪觀察和斑貼試驗研究,探索三氯乙烯藥疹樣皮炎免疫損傷類型以及致敏物質(zhì)。第1章三氯乙烯藥疹樣皮炎的發(fā)病特征分析目的：收集和分析全球OMDT病例信息,研究該病的發(fā)病特征,并且對發(fā)病與TCE接觸濃度關(guān)系進行初步探索,為后續(xù)免疫損傷類型研究提供線索。方法：通過文獻檢索、病歷資料收集、職業(yè)病報告系統(tǒng)等3種途經(jīng)收集1988—2014年期間報告的OMDT病例,提取和錄入符合要求的病例資料,進行發(fā)病描述性分析：通過氣相色譜法對發(fā)病和不發(fā)病工廠所使用的清潔劑進行有機揮發(fā)性成分和雜質(zhì)分析；兩組數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗,多組數(shù)據(jù)采用完全隨機設(shè)計Kruskal-Wallis H方法進行比較分析。結(jié)果：1988—-2014年期間共報告472例OMDT病例,其中,我國(包括臺灣省)是446例(94.49%),其他國家共報告26例(5.51%)。對具備較完整信息的379例OMDT進行分析,結(jié)果顯示發(fā)病高峰年份位于1999—-2006年,其中最高的2005年發(fā)病人數(shù)高達43人/年；病例均有明確TCE接觸史,并且均是首次接觸TCE；潛隱期M(P2s,P75)為28(22,36)天。80.9%的病例TCE接觸濃度高于職業(yè)衛(wèi)生標準值,尿中的TCA水平M(P25,75)為107.68(53.58,202.40)mg/L,大于職業(yè)接觸TCE生物限值的占75.00%。6個發(fā)病工廠的有機揮發(fā)性成分中TCE的百分比含量[82.58(51.34,96.94)]高于對照組工廠[55.17(27.58,58.31)](P0.05)；總治愈率是90.23%,病死率是9.77%。結(jié)論：OMDT病例報告主要集中在我國,OMDT病死率高,是我國職業(yè)病防治的重點；研究提示發(fā)病可能與TCE接觸濃度有關(guān),但需結(jié)合基因分型、TCE接觸濃度等進一步分析發(fā)病與兩者的關(guān)系,以期更好地保護易感人群。第2章三氯乙烯藥疹樣皮炎糖皮質(zhì)激素使方法研究目的：分析OMDT病例糖皮質(zhì)激素使用方法、療效及影響因素,為臨床規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素提供依據(jù)。方法：收集廣東省職業(yè)病防治院成功治愈的196例OMDT病例資料,分析病例主要臨床表現(xiàn)、生化檢查、血常規(guī)、糖皮質(zhì)激素使用方法等；以是否發(fā)熱、臨床分型、肝功能損害程度進行分級,采用完全隨機設(shè)計Kruskal-Wallis H檢驗比較不同臨床分型、肝功能損害程度和病情程度激素治療情況；采用多元線性逐步回歸分析研究糖皮質(zhì)激素使用方法、療效及影響因素。結(jié)果：不同臨床分型、肝功能損害程度和病情程度的激素首次劑量、最大劑量、平均劑量、減量幅度以及總用量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在糖皮質(zhì)激素總劑量影響因素方面,結(jié)果顯示有6個因素有統(tǒng)計學(xué)意義,分別是C-反應(yīng)蛋白(CRP)、TCE接觸濃度、臨床分型、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、年齡、間接膽紅素,決定系數(shù)為R2=0.775,隨著CRP、TCE接觸濃度、ALT的濃度和年齡增加,激素使用總劑量越大。臨床分型中,與多形紅斑相比,剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解癥所使用的總劑量更大；首次劑量的影響因素有ALT、CRP、間接膽紅素、臨床分型、白細胞計數(shù)、入院時是否發(fā)熱,決定系數(shù)為R2=0.717,隨著白細胞計數(shù)、ALT、CRP的增加和出現(xiàn)發(fā)熱,首次劑量也越大,臨床分型中,剝脫性皮炎的首次劑量大于多型紅斑：影響最大劑量的因素有ALT、臨床分型、CRP、間接膽紅素,決定系數(shù)為R2=0.747,隨著ALT、CRP的增加,最大劑量使用量也越大,臨床分型中,與多形紅斑相比,剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解癥的最大劑量更大。臨床分型、ALT、C—反應(yīng)蛋白水平對糖皮質(zhì)激素總劑量、首次劑量和最大劑量均有影響。結(jié)論：OMDT臨床分型、肝功能損害是影響糖皮質(zhì)激素使用的重要指標,這兩類指標也可以作為疾病病情分級的主要考慮因素；臨床分型、ALT、C—反應(yīng)蛋白水平是糖皮質(zhì)激素使用劑量的重要指標,可以用于糖皮質(zhì)激素使用的臨床實踐。第3章三氯乙烯藥疹樣皮炎病例免疫功能變化及補體水平降低原因分析目的：探討OMDT病例免疫功能變化以及分析急性期C3水平降低與肝功能損害關(guān)系。方法：對廣東省職業(yè)病防治院182例確診為OMDT的病例,收集體液免疫功能、淋巴細胞亞群、肝功能和尿中三氯乙酸等結(jié)果,并進行統(tǒng)計分析。根據(jù)急性期C3水平分為C3降低組和C3正常組,根據(jù)急性期前2次檢查的間隔時間分為間隔1、2、3、4d組和間隔≥5d組。以急性期丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)水平判斷肝功能損害及其程度。采用秩和檢驗和多因素非條件Logistic回歸分析方法進行分析。結(jié)果:OMDT病例急性期CD3+(78.47+11.30)和CD3+CD8+(46.73±13.18) T淋巴細胞亞群高于正常參考值,而CD3+CD4+(27.52±10.00)T淋巴細胞亞群和CD4/CD8 (0.65±0.36)低于正常參考值,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)；C3水平低于恢復(fù)期[0.86(0.76,1.04)vs0.95(0.84,1.05)g/L,P0.01],免疫球蛋白(Ig)G和IgA水平均高于恢復(fù)期[10.17(8.09,12.27)vs8.90(7.54,10.68)g/L,1.37(1.09,1.83)vs1.24(0.94,1.58)g/L,P0.01,P0.05]。急性期C3降低組ALT和TBIL水平均高于C3正常組[628.0(155.3,1009.5)vs282.5(113.0,738.8)U/L,75.2(16.3,204.2)vs19.3(12.1,67.4)μmol/L,P0.01]。急性期重度肝功能損害病例C3水平分別低于肝功能損害輕度以下和輕度的病例[0.80(0.61,0.91)vs 0.91(0.81,1.08)gm,0.80(0.61,0.91)vs0.91(0.76,1.10)g/L,P0.01]。急性期5個時間間隔組2次C3水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；5個時間間隔組第2次ALT水平均較第1次下降(P0.05)；除間隔1d組TBIL水平外,其余4個時間間隔組第2次TBIL水平均較第1次下降(P0.05)。采用Logistic回歸分析控制性別、年齡、TCE接觸時間、尿中TCA水平和OMDT臨床類型等混雜因素后,急性期OMDT病例肝功能損害程度與C3水平降低有關(guān)(OR=1.609,95%CI:1.223～2.116)。結(jié)論：OMDT病例免疫損傷類型是細胞免疫介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)；病例急性期C3水平降低與肝功能損害有關(guān),肝功能損害程度越嚴重者,越容易發(fā)生C3水平降低,因此,C3降低可能不是Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)的表現(xiàn)。第4章三氯乙烯藥疹樣皮炎的后遺癥及致敏物質(zhì)研究目的：探索OMDT的后遺癥以及致敏物質(zhì),并驗證其Ⅳ型超敏反應(yīng),為TCE過敏人群的篩選和保護提供科學(xué)依據(jù)和方法。方法：隨訪19例OMDT康復(fù)病例,進行問卷調(diào)查、住院健康檢查；使用不同質(zhì)量濃度的TCE及其主要代謝產(chǎn)物水合氯醛、三氯乙醇和三氯乙酸等作為皮膚斑貼試驗變應(yīng)原,對19例OMDT康復(fù)病例、22例接觸TCE超過12周但不發(fā)病的健康工人進行斑貼試驗,對20例接觸TCE未滿12周且未發(fā)病的新工人進行斑貼試驗并隨訪觀察至滿12周。結(jié)果：19例OMDT康復(fù)病例中,男15例(占78.9%),女4例(占21.1%)；年齡在19-55歲之間；治愈出院到隨訪研究的時間間隔,最長的是128個月,最短的是2個月,M(P25,P75)是59(37,116)個月；19例康復(fù)病例存在不同程度的皮膚瘙癢、干燥、輕度色素沉著：淚液分泌試驗右眼異常10例(52.0%),左眼異常8例(42.0%),淚膜破裂時間試驗右眼異常的16例(84.0%),左眼異常16例(84.0%)；體溫、肝功能、淺表淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)異常,未見新皮疹,未發(fā)現(xiàn)腫瘤病例,肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)和自身免疫抗體等也未見異常。19例康復(fù)病例斑貼試驗中,斑貼變應(yīng)原陽性率最高為水合氯醛,依次為三氯乙醇、三氯乙酸和TCE;15.0%、10.0%和5.0%的水合氯醛陽性率均為100%,5.0%、0.5%和0.05%三氯乙醇陽性率分別為89.5%、73.7%、52.6%,5.0%三氯乙酸陽性率為47.4%,50.0%TCE陽性率為10.5%；0.5%三氯乙酸和25.0%、10.0%、5.0%TCE斑貼試驗均為陰性。在接觸TCE超過12周但不發(fā)病的健康工人中,各個濃度的水合氯醛、三氯乙醇、三氯乙酸和TCE均為陰性。在20例接觸TCE未滿12周且未發(fā)病的新工人中,各個濃度的4種變應(yīng)原均為陰性,隨訪觀察至滿12周均不發(fā)病。結(jié)論：OMDT經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療痊愈后,病情不會出現(xiàn)反復(fù),療效穩(wěn)定；眼科淚液分泌試驗、淚膜破裂時間試驗結(jié)果提示干眼癥可能是OMDT的主要后遺癥；在TCE及其主要代謝產(chǎn)物中,水合氯醛的致敏性最強,是導(dǎo)致OMDT的致敏物質(zhì),提示水合氯醛斑貼試驗可作為TCE過敏人群篩選的方法；斑貼試驗陽性結(jié)果驗證了OMDT的免疫損傷類型主要是IV型超敏反應(yīng)。全文總結(jié)1、證明了OMDT病例免疫損傷類型以IV型超敏反應(yīng)類型為主,依據(jù)是病例初次接觸TCE,發(fā)病潛隱期中位數(shù)是28天；糖皮質(zhì)治療有效；急性期CD8+淋巴細胞高于正常參考值；皮膚斑貼試驗結(jié)果陽性；病例急性期C3水平降低與肝功能損害有關(guān),C3降低可能不是II、III型免疫損傷類型的表現(xiàn)。2、證明了OMDT的致敏物質(zhì)是TCE代謝產(chǎn)物水合氯醛,TCE代謝產(chǎn)物的斑貼試驗可作為OMDT病例確診的方法,也可考慮作為致敏人群的篩選指標。3、發(fā)現(xiàn)了OMDT康復(fù)病例致敏狀態(tài)可持續(xù)存在10年以上,提示OMDT病例康復(fù)后應(yīng)當避免再接觸TCE及其代謝物,避免使用以水合氯醛為主要成分的退燒、催眠、抗驚厥等藥物。4、初步發(fā)現(xiàn)了OMDT發(fā)病與TCE接觸濃度可能相關(guān),但是否存在閾劑量及發(fā)病閾值有待進一步研究。5、本研究還分析了OMDT的糖皮質(zhì)激素使用關(guān)鍵方法,為臨床規(guī)范糖皮質(zhì)激素使用提供了依據(jù),有利于提高OMDT治療水平。6、隨訪研究發(fā)現(xiàn)OMDT病例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療痊愈后,療效穩(wěn)定,如不再次接觸TCE,不會復(fù)發(fā),同時本研究還發(fā)現(xiàn)干眼癥可能是OMDT的主要后遺癥。
【關(guān)鍵詞】：致敏物質(zhì) 水合氯醛 藥疹樣皮炎 皮膚斑貼試驗 三氯乙烯 干眼癥
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R758.25
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-21
• 前言21-27
• 參考文獻23-27
• 第1章 三氯乙烯藥疹樣皮炎的發(fā)病特征分析27-42
• 1 研究方法28-30
• 1.1 病例資料收集28-29
• 1.2 發(fā)病工廠與不發(fā)病工廠TCE清洗劑調(diào)查29-30
• 1.3 統(tǒng)計方法30
• 2 結(jié)果30-37
• 2.1 病例收集總體情況30-36
• 2.2 預(yù)后情況36-37
• 2.3 清洗劑的有機揮發(fā)性成分分析37
• 3 討論37-40
• 參考文獻40-42
• 第2章 三氯乙烯藥疹樣皮炎糖皮質(zhì)激素使用方法研究42-55
• 1 對象和方法43-44
• 1.1 對象43
• 1.2 研究方法43-44
• 1.3 統(tǒng)計與分析44
• 2 結(jié)果44-50
• 2.1 基本情況44-45
• 2.2 主要臨床表現(xiàn)45
• 2.3 主要檢查指標45-46
• 2.4 職業(yè)接觸情況46
• 2.5 病情程度分級46
• 2.6 激素使用情況46-48
• 2.7 激素總劑量、首次劑量和最大劑量的影響因素分析48-50
• 3 討論50-52
• 參考文獻52-55
• 第3章 三氯乙烯藥疹樣皮炎病例免疫功能變化及補體水平降低原因分析55-68
• 1 對象和方法55-57
• 1.1 對象55-56
• 1.2 資料收集方法56
• 1.3 資料分組56
• 1.4 生化指標的檢測56-57
• 1.5 統(tǒng)計學(xué)分析57
• 2 結(jié)果57-62
• 2.1 基本情況57
• 2.2 職業(yè)流行病學(xué)和臨床資料57-58
• 2.3 急性期和恢復(fù)期免疫功能指標比較58-59
• 2.4 C3正常組和C3降低組肝功能損害情況比較59-60
• 2.5 不同程度肝功能損害OMDT病例急性期補體C3水平比較60
• 2.6 急性期C3水平的影響因素分析60-61
• 2.7 急性期C3、ALT和TBIL指標變化情況61-62
• 3 討論62-65
• 參考文獻65-68
• 第4章 三氯乙烯藥疹樣皮炎的后遺癥及致敏物質(zhì)研究68-85
• 1 對象和方法68-73
• 1.1 研究對象68-69
• 1.2 回訪研究方法69-70
• 1.3 皮膚斑貼試驗方法70-72
• 1.4 空氣中TCE檢測方法72
• 1.5 尿中三氯乙酸檢測方法72-73
• 1.6 統(tǒng)計學(xué)分析73
• 2 結(jié)果73-78
• 2.1 研究對象基本情況73-74
• 2.2 回訪研究結(jié)果74-75
• 2.3 皮膚斑貼試驗結(jié)果75-78
• 3 討論78-81
• 參考文獻81-85
• 總結(jié)與展望85-87
• 附錄1 中英文縮略詞表87-88
• 附錄2 有機揮發(fā)性成分分析結(jié)果88-103
• 綜述103-110
• 參考文獻107-110
• 統(tǒng)計證明110-111
• 博士期間發(fā)表論文111-113
• 致謝113-114

【參考文獻】

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本文編號：1118879