本文關(guān)鍵詞：中國漢族人群重型痤瘡的全基因組關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：重型痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病,表現(xiàn)為顏面、前胸及后背部的囊腫、結(jié)節(jié),易形成瘢痕,損害重、病程長、遺留的瘢痕臨床療效不佳。雖然皮膚疾病很少危及生命,重型痤瘡對(duì)患者外觀的損容、毀容所引起的心理影響不容低估,疾病可使患者產(chǎn)生如焦慮、抑郁等心理疾病,對(duì)青少年這一疾病高發(fā)群體的社交、就業(yè)及婚育產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響。 目前痤瘡相關(guān)基因的研究僅限于雄激素代謝相關(guān)通路及炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)基因,而雄激素的分泌和代謝還受腎上腺皮質(zhì)激素等多種其它信號(hào)或代謝通路的影響。鑒于痤瘡是一種多基因疾病,是由多個(gè)基因的共同作用而導(dǎo)致的,候選基因研究策略的局限性限制了對(duì)細(xì)胞內(nèi)其它多種復(fù)雜的代謝通路及信號(hào)傳導(dǎo)通路是否與痤瘡相關(guān)的研究,而明確致病易感基因是早期控制該病的重要前提。我們通過3個(gè)方面的研究：全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)、易感基因與臨床表型關(guān)系的研究、基因通路研究,尋找重型痤瘡的易感基因及相關(guān)基因通路并研究他們與臨床表型的關(guān)系。結(jié)果如下： (1)采取全基因組關(guān)聯(lián)研究的方法,在中國漢族人(2,916個(gè)病例和4,716個(gè)健康對(duì)照)中尋找重型痤瘡的易感基因。采取兩階段研究策略,初篩階段包括1,056例重型痤瘡病例和1,056例健康對(duì)照,使用HumanOmniZhongHua-8BeadChip基因芯片進(jìn)行基因分型,每個(gè)樣本可以檢測(cè)900,015個(gè)SNPs位點(diǎn)。然后選取101個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證,包括初篩階段最顯著的86個(gè)SNPs位點(diǎn)以及來自于9個(gè)候選基因的15個(gè)SNPs位點(diǎn)。驗(yàn)證階段包括1,860例病例和3,660例對(duì)照,采用的分型平臺(tái)為Sequenom MassArray系統(tǒng)。最后將初篩和驗(yàn)證階段的結(jié)果合并分析,最終發(fā)現(xiàn)2個(gè)易感基因座位與重型痤瘡相關(guān)：11p11.2(DDB2,rs747650,P=4.41×10-9,OR=1.24,和rs1060573,P=1.28×10-8,OR=1.23)和1q24.2(SELL,rs7531806, P=1.20×10-8,OR=1.22)。這兩個(gè)易感基因座位與雄激素代謝及炎癥和瘢痕形成相關(guān)。本研究成功發(fā)現(xiàn)了與重型痤瘡相關(guān)的新的遺傳易感因素及其所屬生物學(xué)通路。 (2)在重型痤瘡GWAS的基礎(chǔ)上,對(duì)重型痤瘡的發(fā)病年齡、有無萎縮性瘢痕、有無增生性瘢痕以及有無家族史進(jìn)行分層,探討GWAS找到的易感基因座位1q24.2(SELL)和11p11.2(DDB2)與中國漢族重型痤瘡4種臨床表型的相關(guān)性,同時(shí)也探討這4種臨床表型之間的相關(guān)性,為進(jìn)一步研究重型痤瘡的發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)。研究方法主要使用卡方檢驗(yàn)比較不同臨床表型間3個(gè)SNPs(rs7531806、rs747650、 rs1060573)等位基因頻率的差異,使用Spearman相關(guān)系數(shù)(rs)計(jì)算各臨床表型之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)11p11.2(DDB2)與疾病家族史顯著相關(guān)(P0.05)。發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕和萎縮性瘢痕正相關(guān)(rs=0.315)。本研究揭示了llpll.2(DDB2)與痤瘡疾病家族史這一臨床表型相關(guān),而與重型痤瘡其它臨床表型不相關(guān),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)幾個(gè)臨床表型間存在著關(guān)聯(lián)性。上述結(jié)果使我們進(jìn)一步理解了11p11.2(DDB2)在重型痤瘡發(fā)病中的作用,也加深了我們對(duì)疾病相關(guān)的臨床表型之間關(guān)系的了解。 (3)我們將全基因組基因通路研究方法應(yīng)用于重型痤瘡GWAS數(shù)據(jù)(900,015個(gè)SNPs,1,056病例和1,056對(duì)照),期望能找到與重型痤瘡發(fā)病相關(guān)基因通路。本研究主要采取了兩種基因通路研究方法：VEGAS基因通路研究和Top-SNP基因通路研究。選擇了2個(gè)常用的基因通路數(shù)據(jù)庫(KEGG、BioCarta)。兩種基因通路分析方法共發(fā)現(xiàn)了15個(gè)基因通路與重型痤瘡相關(guān)(PEDR0.05)。其中的5條基因通路主要是參與了免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng),包括：“凝集素誘導(dǎo)補(bǔ)體途徑”、“參與急性炎癥反應(yīng)的細(xì)胞和分子”、“細(xì)胞粘附分子”、“IL3信號(hào)通路”、“細(xì)胞因子與炎癥反應(yīng)”。這5條通路的發(fā)現(xiàn)與以前對(duì)于重型痤瘡的認(rèn)識(shí)是相符的,重型痤瘡本身就是一個(gè)以炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的疾病。同時(shí),還發(fā)現(xiàn)了多條以前沒有認(rèn)識(shí)到的基因通路與重型痤瘡顯著相關(guān),如通路“酪氨酸代謝”和“鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”。研究結(jié)果為我們揭示了與重型痤瘡相關(guān)的新的生物信號(hào)通路,為推動(dòng)對(duì)重型痤瘡發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),同時(shí)也為疾病的預(yù)測(cè)和治療提供了潛在的治療新靶點(diǎn)。同時(shí)這些新發(fā)現(xiàn)的基因通路也為以后進(jìn)一步的驗(yàn)證和功能研究打下了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：重型痤瘡 全基因組關(guān)聯(lián)研究 臨床表型 易感基因 基因通路
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R758.733
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-9
• 第一章 痤瘡的研究現(xiàn)狀及研究方法9-24
• 1 痤瘡的研究現(xiàn)狀9-13
• 2 痤瘡的研究方法13-24
• 2.1 候選基因研究13-15
• 2.2 全基因組關(guān)聯(lián)研究15-21
• 2.3 基因通路研究21-24
• 第二章 全基因組關(guān)聯(lián)研究搜尋重型痤瘡易感基因24-42
• 1 背景24
• 2 材料與方法24-33
• 3 結(jié)果33-39
• 4 討論39-42
• 第三章 重型痤瘡臨床表型與基因型間相關(guān)性研究42-50
• 1 背景42
• 2 材料與方法42-44
• 3 結(jié)果44-48
• 4 討論48-50
• 第四章 全基因組通路研究尋找重型痤瘡的相關(guān)通路50-56
• 1 背景50
• 2 材料與方法50-52
• 3 結(jié)果52-53
• 4 討論53-56
• 總結(jié)56-57
• 附表57-71
• 參考文獻(xiàn)71-79
• 在學(xué)期間發(fā)表的論文及獲獎(jiǎng)情況79-80
• 致謝80-81

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1090610