本文關(guān)鍵詞：黃嘌呤氧化酶氧化應(yīng)激與糖尿病心房重構(gòu)

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【摘要】：背景:糖尿病是嚴重危害人類健康的全身性代謝疾病,且是房顫的獨立危險因素之一,但具體機制還不是十分清楚。許多研究表明糖尿病狀態(tài)下的炎癥和氧化應(yīng)激的激活與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。因此我們推斷,糖尿病狀態(tài)下的炎癥和氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)和電重構(gòu)進一步導(dǎo)致房顫的重要機制。目的:探討糖尿病房顫發(fā)生的機制,以及抗氧化藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)在糖尿病房顫的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的主要作用,我們的研究從整體到分子等多個層面分析糖尿病狀態(tài)下氧化應(yīng)激和炎癥在房顫發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用,進一步探討黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇對糖尿病誘導(dǎo)的房顫的干預(yù)作用。方法:選擇健康的成年日本大耳白兔30只,隨機分為對照組(Control,C組),糖尿病組(Diabetes mellitus,DM組),糖尿病別嘌呤醇組(DM+allopurinol,ALL),每組10只。配置濃度為150mg/kg四氧嘧啶,從家兔耳緣靜脈以120mg/kg注射建立糖尿病模型,密切觀測血糖,達標后定為ALL組,并給予別嘌呤醇(50mg/d)飼養(yǎng)8周。8周模型建立成功后進行以下實驗:1.行心臟超聲檢查,測量室間隔厚度(IVS)、、左室后壁厚度(LVPW)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左房內(nèi)徑(LAD)、左室射血分數(shù)(LVEF);檢測血清中黃嘌呤氧化酶(XOD)活性、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、和髓過氧化物酶(MPO)水平。2.用Langendorff灌流裝置建立離體心臟模型,用自制電極刺激并記錄高位右房(HRA)、低位左房(LLA)及高位左房(HLA)三個部位的心房間傳導(dǎo)時間(IACT)、心房各點有效不應(yīng)期(AERP)和AERP的離散度(AERPD);測量完畢后用Burst刺激誘發(fā)房顫,并記錄每個部位發(fā)生房顫的次數(shù)及持續(xù)時間;采用蘇木素-伊紅(HE)染色及Masson染色觀察心房肌細胞形態(tài)及左房纖維化水平,測定心房肌細胞橫截面積3.取左心房肌組織行分子水平實驗(Western Blotting),比較三組MAPK途徑中ERK、P38及JNK蛋白表達及磷酸化水平的影響,同時測定心房肌TGF-β表達變化。結(jié)果:與對照組相比,DM組MDA水平明顯增高(P0.05),ALL組SOD水平明顯增高(P0.05),XOD在兩組中均增高(P0.05);DM組IACT顯著延長(P0.05),DM組房顫誘發(fā)率增高(30.37%vs2.22%,P0.05);HE染色顯示,糖尿病組細胞排列紊亂,心房肌細胞橫截面積增大(18509.37±1917.60μm~2vs11938.57±7554.66μm 2,P0.05),Masson染色顯示DM組膠原容積分數(shù)明顯增大(6.83±1.43%vs 1.90±0.33%,P0.05);DM組NF-κB,TGF-β,P-P38,MMP2,MMP9表達顯著增多(P0.05)。與糖尿病組比較,MDA水平明顯下降(P0.05);別嘌呤醇組全心重量/家兔體重所占百分比相對較低(P0.05),別嘌呤醇組房顫誘發(fā)率降低(30.37%vs 8.15%,P0.05);ALL組心房肌細胞橫截面積減小(18509.37±1917.60μm~2 vs 15818.47±644.58μm~2,P0.05),膠原容積分數(shù)減小(6.83±1.43%vs 4.86±1.18%,P0.05);ALL組NF-κB,TGF-β,P-P38,MMP2,MMP9表達明顯減少(P0.05),P38在三組間比較隨有差異但無統(tǒng)計學意義。結(jié)論:1)氧化應(yīng)激及細胞內(nèi)鈣信號通路在糖尿病心房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及房顫的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用;同時,糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)下,ROS和炎癥因子產(chǎn)生增多,進一步促進成肌纖維細胞增殖及心房肌纖維化。2)通過抗炎抗氧化作用的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇改善糖尿病狀態(tài)下的炎癥反應(yīng),從而間接的減輕心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),減少房顫發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 炎癥 氧化應(yīng)激 別嘌呤醇 心房顫動
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R541.75
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語/符號說明10-11
• 前言11-15
• 研究現(xiàn)狀、成果11-13
• 研究目的、方法13-15
• 一、實驗動物模型建立及氧化應(yīng)激15-21
• 1.1 研究對象和方法15-16
• 1.1.1 實驗動物分組15
• 1.1.2 動物模型建立15
• 1.1.3 血液生化檢查15-16
• 1.1.4 統(tǒng)計學分析16
• 1.2 結(jié)果16-18
• 1.2.1 四組血糖變化16-17
• 1.2.2 炎癥氧化應(yīng)激指標17-18
• 1.3 討論18-19
• 1.3.1 四氧嘧啶誘導(dǎo)的兔糖尿病模型18-19
• 1.3.2 氧化應(yīng)激與糖尿病房顫19
• 1.4 小結(jié)19-21
• 二、別嘌呤醇對糖尿病模型心房重構(gòu)及心房顫動誘發(fā)的影響21-35
• 2.1 實驗方法和材料21-27
• 2.1.1 實驗設(shè)備21
• 2.1.2 實驗材料21-23
• 2.1.3 實驗方法23-27
• 2.1.4 統(tǒng)計學處理27
• 2.2 結(jié)果27-31
• 2.2.1 血流動力學結(jié)果27
• 2.2.2 心臟超聲變化27-28
• 2.2.3 電生理參數(shù)比較28-29
• 2.2.4 組織學改變29-31
• 2.3 討論31-33
• 2.3.1 高糖狀態(tài)下炎癥氧化應(yīng)激與房顫之間的關(guān)系31-32
• 2.3.2 糖尿病引起的組織學改變32-33
• 2.3.3 別嘌呤醇的干預(yù)作用33
• 2.4 小結(jié)33-35
• 三、別嘌呤醇對糖尿病兔心房重構(gòu)的分子機制35-45
• 3.1 對象和方法35-39
• 3.1.1 儀器設(shè)備試劑35
• 3.1.2 主要試劑配置35-36
• 3.1.3 方法36-39
• 3.2 結(jié)果39-41
• 3.3 討論41-44
• 3.3.1 TGFβ 在糖尿病心房重構(gòu)中的作用41
• 3.3.2 P38及P-p38在糖尿病心肌重構(gòu)中的作用41-42
• 3.3.3 NF-κB信號通路在糖尿病心房重構(gòu)中的作用42-43
• 3.3.4 MMP2和MMP9在糖尿病心房重構(gòu)中的作用43
• 3.3.5 別嘌呤醇減少房顫發(fā)生的分子機制43-44
• 3.4 小結(jié)44-45
• 結(jié)論45-46
• 參考文獻46-54
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明54-55
• 綜述 高尿酸血癥與心血管疾病的相關(guān)研究55-65
• 綜述參考文獻60-65
• 致謝65-66
• 個人簡歷66

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本文編號：758270