本文關鍵詞：白介素-22改善游離脂肪酸誘導的胰島β細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的機制研究

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【摘要】：研究背景：糖尿病是一種由遺傳、環(huán)境和行為等多種致病因素導致的以慢性血糖升高為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。作為死亡率僅次于腫瘤和心腦血管疾病的第三大慢性非傳染性疾病,糖尿病的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病,而這些不僅增加了社會的經(jīng)濟負擔,而且嚴重影響了人們的生活質(zhì)量。隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展,人們的體力勞動強度及生活飲食方式發(fā)生了明顯的變化,加上人口老齡化的問題,我國的糖尿病患病率在近年來迅速增長,從1980年的低于1%,1994年的2.5%,2002年的5.5%,2007年的9.7%,增長至如今的11.6%。據(jù)國內(nèi)最新的流行病學數(shù)據(jù),目前我國有約1億多的成人糖尿病患者,近5億的糖尿病前期人群,因此,糖尿病已成為我國一個不可忽視的公共衛(wèi)生問題。在2型糖尿病中,由于β細胞功能衰竭和長期的胰島素抵抗,機體內(nèi)的胰島素需求不斷增加,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是胰島素原的主要加工成熟場所,因此導致β細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不堪負荷。這一過程加上血液中高水平的脂肪和葡萄糖刺激,激活了細胞在高分泌活動時的重要適應性細胞信號反應,即非折疊蛋白反應(unfolded protein response, UPR),也就是大家熟知的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,而過度或持久的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激又可干擾β細胞功能,形成一個惡性循環(huán)。前期研究表明,胰島β細胞長期暴露于高脂環(huán)境中,細胞會產(chǎn)生過多的活性氧分子,從而導致氧化應激,干擾細胞的新陳代謝,激活免疫系統(tǒng)；另外,氧化應激也可干擾胰島素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工過程,導致胰島素合成減少,刺激免疫系統(tǒng),甚至引發(fā)p細胞凋亡。因此,在脂毒性的作用下,氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是導致胰島p細胞凋亡和功能異常的重要因素。而最新的研究發(fā)現(xiàn),當將一種特定的細胞因子——白介素-22(interleukin-22, IL-22)喂給肥胖與糖尿病小鼠時,可保護p細胞免于負荷并完全恢復對血糖的控制,結果顯示此作用是通過減輕p細胞內(nèi)的氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激而達成的。IL-22,屬于IL-10細胞因子家族,其受體廣泛分布在皮膚、肝臟、腎臟以及某些呼吸道和胃腸道系統(tǒng)的組織細胞,其具體效應卻因為組織特異性或其他炎性因子環(huán)境的差異而截然不同。早在2008年,研究發(fā)現(xiàn)IL-22受體在胰島中包括p細胞中豐富表達,提示IL-22具有影響p細胞的功能及命運的能力。隨著研究的深入,人們不僅發(fā)現(xiàn)IL-22可促進胰島p細胞的增殖和減輕糖尿病足的炎癥反應,而且逐步揭示了IL-22的作用受自噬途徑所調(diào)節(jié)。眾所周知,自噬對于維持p細胞的結構、數(shù)量和功能等具有重要作用,而有研究表明自噬可能通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激實現(xiàn)對p細胞的保護作用。由此,我們猜測,IL-22可減輕高脂引起的氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,其機制可能與激活自噬途徑有關。本研究以大鼠INS-1胰島μ細胞為研究對象,從細胞水平研究游離脂肪酸是否引起INS-1胰島p細胞的氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及IL-22對其是否有保護作用,進一步明確IL-22是否通過激活自噬途徑拮抗游離脂肪酸引起的氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,從而為糖尿病的發(fā)病機制和防治策略提供新的理論依據(jù)和思維視角。第一部分游離脂肪酸對INS-1胰島p細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響及白介素-22對其的作用目的：本部分實驗以體外培養(yǎng)的大鼠INS-1胰島p細胞為研究對象,觀察游離脂肪酸對大鼠胰島p細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有何影響,及IL-22對高脂影響下的胰島p細胞是否有保護作用。方法；1.實驗分組探討不同濃度棕櫚酸(palmitate acid, PA)對INS-1細胞氧化應激的影響時按以下分組：空白對照組、BSA對照組、0.1mM PA組、0.25mM PA組、0.5mMPA組、0.75mM PA組,分別作用細胞24h;探討PA作用不同時間對INS-1細胞氧化應激的影響時按以下分組：空白對照組、6h組、12h組、24h組、36h組、48h組,以0.5mM PA作用細胞；探討PA對INS-1細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響時按以下分組：空白對照組、0.5mM PA組、NAC組,分別作用細胞24h；探討IL-22對PA作用下的INS-1細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響時按以下分組：空白對照組、0.5mMPA組、0.5mM PA+50ng/ml IL-22組,分別作用細胞24h。2.INS-1細胞培養(yǎng)復蘇大鼠INS-1胰島p細胞后,用含10%胎牛血清、50μmmol/L β-巰基乙醇、10mmol/L HEPES試劑、1mmol/L丙酮酸鈉,100mg/L鏈霉素和1×10SIU/L青霉素的RPMI-1640完全培養(yǎng)基,置于37℃、5%CO2孵箱中培養(yǎng)細胞。2-3天換液或傳代一次。3. DCFH-DA熒光探針檢測細胞內(nèi)活性氧將INS-1細胞接種在六孔板中,同步化處理后按實驗分組進行干預。培養(yǎng)結束后,各組中分別加入終濃度為10μM的DCFH-DA,37℃、5%孵箱內(nèi)避光孵育20-30min后,用PBS洗滌細胞三次。加入0.5mL的無血清RPMI-1640培養(yǎng)基并在熒光倒置顯微鏡下觀察拍照。隨后用胰酶消化并收集細胞,用流式細胞儀檢測各組的熒光強度,由此判斷細胞內(nèi)的活性氧情況。4. Western blot法檢測細胞GRP78及CHOP蛋白的表達水平INS-1細胞培養(yǎng)在六孔板中,同步化處理后按各組處理因素(空白對照組、0.5mM PA組、0.5mM PA及500μmol/ml NAC聯(lián)合處理組)。收集各組細胞后,提取細胞總蛋白,隨后用BCA法測定其蛋白濃度。當SDS-PAGE電泳結束后即可進行轉膜,并室溫封閉2h。洗膜三次后加入兔抗鼠GRP78、CHOP及GAPDH多克隆抗體室溫孵育2h,然后洗膜三次,用HRP標記的二抗室溫振蕩孵育2h。洗膜三次后,用ECL發(fā)光液1ml孵育5分鐘,顯影、定影并掃描為圖像。圖像用Quantity One圖像分析軟件進行灰度分析。統(tǒng)計學處理：用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(x±S)表示,方差齊時,多樣本比較采用單向方差分析(One-Way ANOVA)檢驗,組間兩兩比較采用LSD檢驗；方差不齊時,多樣本比較采用校正Welch檢驗,組間兩兩比較采用Dunnett T3法。P0.05具有統(tǒng)計學意義。結果：1.PA對INS-1細胞氧化應激的影響1.1不同濃度PA對細胞氧化應激的影響INS-1細胞按實驗分組干預24小時后,熒光顯微鏡下觀察0.1、0.25、0.5mM及0.75mM PA組細胞的熒光強度比空白對照及BSA對照組明顯增強,而且0.1、0.25mM及0.5mM PA組細胞的熒光強度隨PA的濃度升高而增強。用流式細胞儀檢測結果顯示,0.1、0.25、0.5mM及0.75mM PA作用INS-1細胞24h后,細胞內(nèi)的ROS含量(DCFH平均熒光強度)分別是183.045±3.169,283.117±3.973,326.479±4.097,164.069±4.174,均顯著高于空白對照組(100.000±3.436)和BSA對照組(106.205±3.637)(P=0.000)。而且,0.25mM PA組顯著高于O.1mM PA組(P=0.000),0.5mM PA組顯著高于0.25mM PA組(P=0.000)及0.1mM PA組(P=0.000)。1.2 PA作用不同時間對INS-1細胞氧化應激的影響0.5mM PA分別作用INS-1細胞6h、12h、24h、36h、48h后,熒光顯微鏡顯示,6h、12h、24h、36h、48h組細胞的熒光強度比空白對照組明顯增強,而且6h、12h及24h這三組細胞的熒光強度隨時間的延長而增強。用流式細胞儀檢測結果顯示,0.5mM PA分別作用INS-1細胞6h、12h、24h、36h及48h,細胞內(nèi)的ROS含量分別為177.168±5.091,245.154±3.095,255.227+2.153,119.409±2.605, 115.237±2.162,均高于空白對照組(100.000±1.521)(P=0.000)。而且,12h組顯著高于6h組(P=0.000),24h組顯著高于6h組(P=0.000)及12h組(P=0.001)。2.PA通過氧化應激途徑對INS-1細胞引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在以上PA作用不同濃度、不同時間對INS-1細胞氧化應激的影響實驗中,我們得出0.5mM PA干預細胞24小時是最合適的濃度和時間。因此,在后續(xù)實驗中,我們使用該濃度及時間為合適的干預條件。各組細胞經(jīng)干預24h后,PA組的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為2.207±0.085,2.105-0.164,顯著高于空白對照組(0.979±0.040,1.088±0.057)(P0.05),而NAC組的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為1.613±0.063,1.788±0.093,顯著低于PA組(P0.05)。3.IL-22對PA誘導的INS-1細胞氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響3.1 IL-22對PA誘導的INS-1細胞氧化應激的影響INS-1細胞按實驗分組干預24小時后,熒光顯微鏡下觀察PA組細胞的熒光強度比空白對照組明顯增強,而PA+IL-22組細胞的熒光強度比PA組顯著減少。用流式細胞儀檢測結果顯示,PA組細胞內(nèi)的ROS含量(DCFH平均熒光強度)是827.265±134.803,顯著高于空白對照組(100.000±7.961)(P=0.000)。PA+IL-22組細胞的ROS含量為239.207±148.325,與PA組相比顯著降低(P=0.000)。3.2IL-22對PA誘導的INS-1細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響各組細胞干預24h后,PA組的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為2.485±0.101,2.270±0.127,顯著高于空白對照組(1.083±0.170,1.076±0.164)(P0.05)。PA+IL-22組細胞的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為1.877±0.056,1.489±0.042,與PA組相比顯著降低(P0.05)。結論：PA能以劑量及時間依賴性誘導INS-1胰島μ細胞氧化應激增強,并且通過增加細胞內(nèi)ROS的含量使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激標志蛋白GRP78、CHOP的表達增多；而加入IL-22后,PA引起的INS-1胰島μ細胞內(nèi)ROS含量及GRP78、CHOP等表達水平明顯減少。本部分實驗證明IL-22對PA誘導的INS-1胰島μ細胞氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有保護作用。第二部分白介素-22對游離脂肪酸誘導INS-1胰島μ細胞氧化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的保護作用的相關機制目的：通過上述實驗我們觀察到IL-22對PA誘導的INS-1胰島μ細胞氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有保護作用,本部分實驗將進一步明確該保護作用的相關機制,為防治糖尿病提供新的理論依據(jù)。方法：1.透射電子顯微鏡觀察細胞內(nèi)自噬的超微結構實驗分組：空白對照組；PA組(含0.5mM PA); PA+IL-22組(含0.5mM PA及50ng/ml IL-22)。將INS-1細胞培育于六孔板中,各孔同步化處理后按實驗分組干預細胞24h。丟棄培養(yǎng)液并用PBS溶液洗滌2次后,用細胞刮收集細胞并離心�！毓鼙诰徛尤�3%戊二醛溶液于4℃固定2h后,漂洗三次。然后,用丙酮梯度脫水和1%醋酸鈾塊染2小時,完全浸滲后用環(huán)氧樹脂包埋。接著將標本超薄切片,并用醋酸鈾和枸櫞酸鉛雙重染色。最后,置于透射電子顯微鏡下觀察并攝片。2.細胞免疫熒光檢測細胞內(nèi)LC3B的表達實驗分組同上。各孔同步化處理后按實驗分組干預細胞24小時后,丟棄細胞培養(yǎng)液并漂洗3次。然后用4%多聚甲醛固定后,用PBS溶液洗滌3次。封閉后,用1%BSA稀釋的一抗4℃孵育過夜。漂洗3次后,加入1%BSA稀釋的相應二抗于室溫孵育1h。漂洗三次后加入5μg/ml DAPI染色2min,并用抗淬滅封片劑封片。最后,利用熒光顯微鏡觀察、拍照。3. Western blot法檢測細胞Beclin-1、LC3B、GRP78及CHOP蛋白的表達水平檢測Beclin-1及LC3B蛋白的表達水平時實驗分為3組：空白對照組；PA組(含0.5mM PA); PA+IL-22組(含0.5mM PA及50ng/ml IL-22)。檢測GRP78及CHOP蛋白的表達水平時實驗分為4組：空白對照組；PA組(含0.5mM PA); PA+IL-22組(含0.5mM PA及50ng/ml IL-22); PA+IL-22+3-MA組(含0.5mM PA、50ng/ml IL-22及5mM3-MA)。具體方法同第一章。4. DCFH-DA熒光探針檢測細胞內(nèi)活性氧實驗分組：空白對照組；PA組(含0.5mM PA); PA+IL-22組(含0.5mM PA及50ng/ml IL-22); PA+IL-22+3-MA組(含0.5mM PA、50ng/ml IL-22及5mM 3-MA).具體方法同第一章。統(tǒng)計學處理：同第一章。結果：1.IL-22可誘導PA作用下的INS-1細胞的自噬發(fā)生1.1透射電子顯微鏡觀察細胞內(nèi)自噬的超微結構各組細胞干預24h,利用透射電子顯微鏡可見,在空白對照組,細胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器結構正常,胞質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)空泡化改變,僅可見少量自噬；在PA組(含0.5mM PA)可見自噬相關結構增多,線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器較空白對照組腫脹,且胞質(zhì)出現(xiàn)輕微空泡化改變：在PA+IL-22組(含0.5mM PA及50ng/ml IL-22)中,胞質(zhì)出現(xiàn)空泡化改變,并出現(xiàn)大量包含細胞內(nèi)容物及細胞器的自噬相關結構。1.2熒光顯微鏡觀察細胞內(nèi)LC3B蛋白的表達水平用細胞免疫熒光法觀察INS-1細胞質(zhì)內(nèi)LC3B的表達情況：LC3B為綠色熒光,細胞核為藍色。各組細胞干預24h后,利用熒光顯微鏡,可見PA+IL-22組細胞內(nèi)LC3B的表達顯著高于空白對照組及PA組。1.3 IL-22上調(diào)PA作用下的INS-1細胞內(nèi)Beclin-1及LC3B蛋白的表達水平各組細胞干預24h后, western blot結果顯示：PA+IL-22組的Beclin-1及LC3B蛋白表達水平分別為2.177±0.166,1.464±0.105,顯著高于空白對照組(0.629±0.065,0.118±0.004)及PA組(1.071±0.084,0.773±0.091)(P0.05)。2.IL-22通過自噬途徑減輕PA誘導的INS-1細胞氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激2.1 IL-22通過自噬途徑減輕PA誘導的INS-1細胞的氧化應激INS-1細胞按實驗分組干預24小時后,熒光顯微鏡下觀察PA組細胞的熒光強度比空白對照組明顯增強,而PA+IL-22組細胞的熒光強度比PA組顯著減少。然而,在PA+IL-22+3-MA組,IL-22的上述作用可被逆轉,該組細胞的熒光強度比PA+IL-22組顯著增強。用流式細胞儀檢測結果顯示,PA組細胞內(nèi)的ROS含量(DCFH平均熒光強度)是370.467±25.461,顯著高于空白對照組(100.000±3.657)(P=0.000)。PA+IL-22組細胞的ROS含量為164.377±16.999,與PA組相比顯著降低(P=0.000)。然而,加入自噬阻斷劑3-MA后,IL-22的上述作用可被逆轉,PA+IL-22+3-MA組細胞的ROS含量為283.853±8.530,比PA+IL-22組顯著增加(P=0.000)。2.2 IL-22通過自噬途徑減輕PA誘導的INS-1細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激INS-1細胞按實驗分組干預24h后,western blot結果顯示：PA組的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為2.520±0.027,2.546±0.054,顯著高于空白對照組(1.136±0.013,1.115±0.019) (P0.05)。PA+IL-22組細胞的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為1.671±0.062,1.529±0.015,與PA組相比顯著降低(P0.05)。然而,加入自噬阻斷劑3-MA后,IL-22的上述作用可被逆轉,PA+IL-22+3-MA組細胞的GRP78及CHOP蛋白表達水平分別為2.106±0.081,2.263±0.033,比PA+IL-22組顯著增強(P0.05)。結論：IL-22能誘導PA作用下的INS-1胰島μ細胞自噬的發(fā)生,并通過自噬途徑減輕PA誘導的INS-1胰島μ細胞氧化應激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。
【關鍵詞】：白介素-22 游離脂肪酸 氧化應激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 自噬
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R587.1
【目錄】：

• 摘要3-12
• ABSTRACT12-24
• 前言24-32
• 參考文獻28-32
• 第一部分 游離脂肪酸對INS-1胰島B細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響及白介素-22對其的作用32-55
• 1. 材料與試劑33-38
• 2. 方法與步驟38-42
• 3. 結果42-47
• 4. 討論47-51
• 參考文獻51-55
• 第二部分 白介素-22對游離脂肪酸誘導INS-1胰島B細胞氧化及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的保護作用的相關機制55-73
• 1. 材料與試劑55-59
• 2. 方法與步驟59-61
• 3. 結果61-67
• 4. 討論67-70
• 參考文獻70-73
• 全文小結73-74
• 英文縮略詞表74-75
• 碩士研究生期間發(fā)表論文情況75-76
• 致謝76-77

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6 王蔚;細胞氧化應激過程中受PRAK調(diào)控的磷酸化蛋白的鑒定[D];東北林業(yè)大學;2010年

7 韓雪琳;熱休克蛋白90在HepG2細胞氧化應激與適應中的作用研究[D];第一軍醫(yī)大學;2006年

8 周清;Exendin-4對甲基乙二醛誘導的PC12細胞氧化應激的影響[D];福建醫(yī)科大學;2013年

9 孫艷;HO-1在軟脂酸誘導的神經(jīng)細胞氧化應激中的作用研究[D];河北醫(yī)科大學;2015年

10 李鋌;多巴胺D1受體對RGC-5細胞氧化應激的保護作用及其機理研究[D];吉林大學;2013年

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本文編號：641310