本文關(guān)鍵詞：格列本脲在正常大鼠和兩種糖尿病模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)比較研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的 1.比較格列本脲在正常大鼠及兩種糖尿病模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異。 2.探討格列本脲在正常大鼠及兩種糖尿病模型大鼠藥動(dòng)學(xué)差異的機(jī)制。 方法 1. Wistar大鼠隨機(jī)分成3組：A：正常大鼠組(正常組)；B：鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)糖尿病大鼠組(STZ組)；C：高能飼料+STZ聯(lián)合誘導(dǎo)糖尿病大鼠組(高能組)。正常和STZ組大鼠用常規(guī)飼料喂養(yǎng)6周,高能組大鼠用高能飼料喂養(yǎng)6周。于第6周末,禁食16h,STZ組腹腔注射STZ60mg/kg,高能組腹腔注射STZ25mg/kg,正常組腹腔注射相應(yīng)體積的檸檬酸鈉緩沖溶液。72h后斷尾取空腹血,葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖,空腹靜脈血糖值12.9mmol/L者視為糖尿病造模成功。 2.3組大鼠分別灌胃給予10mg/kg格列本脲,于不同時(shí)間點(diǎn)在股動(dòng)脈采集血樣,采用HPLC測(cè)定其血藥濃度。用DAS2.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),比較灌胃給予格列本脲后,3組大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的差異。 3.3組大鼠分別尾靜脈注射5mg/kg格列本脲,于不同時(shí)間點(diǎn)在股動(dòng)脈采集血樣,采用HPLC測(cè)定其血藥濃度。用DAS2.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),比較格列本脲通過(guò)靜脈給藥后,3組大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的差異。 4.3組大鼠進(jìn)行在體腸灌流實(shí)驗(yàn),考察3組大鼠格列本脲腸吸收的差異。 5.3組大鼠分別靜脈注射10mg/kg肝藥酶P4502C9探針?biāo)幬镫p氯酚酸鈉,于不同時(shí)間點(diǎn)在股動(dòng)脈采集血樣,采用HPLC測(cè)定其血藥濃度。用DAS2.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),比較雙氯酚酸鈉在3組大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的差異,由此來(lái)判斷3組大鼠肝藥酶CYP2C9活性的變化情況。 6.采用Western blot對(duì)3組大鼠肝臟中格列本脲代謝酶CYP2C9進(jìn)行半定量分析,考察3組大鼠肝藥酶CYP2C9含量的變化情況。 結(jié)果 1.3組大鼠灌胃給予10mg/kg格列本脲,STZ組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與正常組及高能組相比有顯著性變化。其中STZ組AUC(0-720min)(321.24mg-min/L)與正常組(57.752mg-min/L)和高能組(90.257mg-min/L)相比顯著增大(P0.05)；STZ組Cmax (0.910μg/mL)顯著高于正常組(0.259μg/mL)和高能組(0.230μg/mL)(P0.05);STZ組Tmax (255.427min)與正常組(84.784min)和高能組(141.419min)相比顯著延長(zhǎng)(P0.05)；STZ組CL (0.019L/min/kg)與正常組(0.092L/min/kg)和高能組(0.087L/min/kg)相比顯著降低(P0.05)。高能組與正常組相比,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異(P0.05)。 2.靜脈注射5mg/kg格列本脲后,格列本脲在正常組、STZ組和高能組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)同樣有顯著性差異：STZ組AUC(0-480min)(1528.280mg-min/L)與正常組(509.523mg-min/L)和高能組(622.733mg-min/L)相比顯著增大(P0.05)；STZ組T1/2(560.902min)與正常組(225.466min)和高能組(300.559min)相比顯著延長(zhǎng)(P0.05); CL (2.667×103L/min/kg)與正常組(7.612×103L/min/kg)和高能組(5.899×103L/min/kg)相比顯著降低(P0.05)。高能組與正常組相比,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異(P0.05)。 3.3組大鼠各個(gè)腸段腸吸收參數(shù)藥物吸收速率常數(shù)(Ka)和表觀吸收系數(shù)(Papp)無(wú)明顯差異(P0.05)。 4.靜脈注射10mg/kg雙氯酚酸鈉后,雙氯酚酸鈉在正常組、STZ組和高能組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著性差異：STZ組AUC(0-48Omin)(1468.445mg-min/L)與正常組(684.604mg-min/L)和高能組(662.425mg-min/L)相比顯著增大(P0.05)；STZ組T1/2(288.930min)與正常組(170.076min)和高能組(162.043min)相比顯著延長(zhǎng)(P0.05); CL (4.7×103L/min/kg)與正常組(11×103L/min/kg)和高能組(13×103L/min/kg)相比顯著降低(P0.05)。高能組與正常組相比,各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異(P0.05)。 5. Western blot結(jié)果顯示,STZ組大鼠肝臟組織中CYP2C9的表達(dá)量顯著低于正常組和正常組(P0.05),高能組大鼠肝臟中CYP2C9表達(dá)量與正常大鼠組相比無(wú)差異(P0.05)。 結(jié)論 1.格列本脲無(wú)論灌胃給藥還是靜脈給藥,在正常大鼠、STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠和高能飼料+STZ聯(lián)合誘導(dǎo)糖尿病大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程存在明顯差異。STZ組與正常組和高能組相比,消除顯著減慢；高能組與正常組相比,無(wú)顯著差異。 2.3組大鼠腸吸收無(wú)顯著差異, STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠肝臟組織中CYP2C9表達(dá)量顯著降低是造成其與正常大鼠和高能飼料+STZ聯(lián)合誘導(dǎo)糖尿病大鼠藥動(dòng)學(xué)差異的主要機(jī)制之一
【關(guān)鍵詞】：格列本脲 糖尿病模型 鏈脲佐菌素 大鼠 藥動(dòng)學(xué) CYP2C9
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R587.1;R965
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 前言11-18
• 1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物概述11-12
• 2 糖尿病研究中的動(dòng)物模型12-15
• 2.1 糖尿病動(dòng)物模型分類(lèi)13-14
• 2.2 糖尿病動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)14-15
• 2.3 糖尿病動(dòng)物模型的使用現(xiàn)狀15
• 3 立題依據(jù)15-17
• 4 研究?jī)?nèi)容17-18
• 4.1 比較格列本脲在正常大鼠及兩種糖尿病大鼠模型的藥動(dòng)學(xué)差異17
• 4.2 考察格列本脲在正常大鼠及兩種糖尿病大鼠模型的藥動(dòng)學(xué)差異的機(jī)制17-18
• 第一章 格列本脲在正常大鼠和兩種糖尿病模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)比較研究18-33
• 第一節(jié) 正常大鼠和兩種糖尿病模型大鼠灌胃給予格列本脲的藥動(dòng)學(xué)比較18-26
• 1 引言18-19
• 2 材料和方法19-21
• 2.1 儀器19
• 2.2 藥品與試劑19
• 2.3 動(dòng)物19
• 2.4 方法19-21
• 3 結(jié)果21-25
• 3.1 色譜行為和方法專屬性21-24
• 3.2 藥時(shí)曲線與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)24-25
• 4 討論25-26
• 第二節(jié) 正常大鼠和兩種糖尿病模型大鼠靜脈注射格列本脲的藥動(dòng)學(xué)比較26-33
• 1 引言26
• 2 材料和方法26-28
• 2.1 儀器26
• 2.2 藥品與試劑26-27
• 2.3 動(dòng)物27
• 2.4 方法27-28
• 3 結(jié)果28-32
• 3.1 色譜行為和方法專屬性28-31
• 3.2 藥時(shí)曲線與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)31-32
• 4 討論32-33
• 第三章 格列本脲在正常大鼠和兩種糖尿病模型大鼠體內(nèi)腸吸收的比較33-41
• 1 引言33
• 2 材料和方法33-36
• 2.1 儀器33-34
• 2.2 藥品與試劑34
• 2.3 動(dòng)物34
• 2.4 方法34-36
• 3 結(jié)果36-39
• 3.1 色譜行為和方法專屬性36-39
• 3.2 腸吸收結(jié)果39
• 4 討論39-41
• 第四章 正常大鼠和糖尿病大鼠肝臟CYP2C9活性及表達(dá)的比較41-54
• 引言41-42
• 第一節(jié) 正常大鼠和糖尿病大鼠肝藥酶CYP2C9活性比較42-48
• 1 引言42
• 2 材料和方法42-44
• 2.1 儀器42
• 2.2 藥品與試劑42
• 2.3 動(dòng)物42-43
• 2.4 方法43-44
• 3 結(jié)果44-48
• 3.1 色譜行為和方法專屬性44-47
• 3.2 藥時(shí)曲線與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)47-48
• 4 討論48
• 第二節(jié) Western Blot檢測(cè)正常大鼠和糖尿病大鼠肝臟組織中CYP2C9表達(dá)48-54
• 1 引言48-49
• 2 材料和方法49-51
• 2.1 儀器49
• 2.2 試劑49
• 2.3 主要試劑配制49-50
• 2.4 動(dòng)物50
• 2.5 方法50-51
• 3 結(jié)果51-52
• 4 討論52-54
• 結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-58
• 在學(xué)期間的研究成果58-59
• 致謝59

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本文編號(hào)：387410