發(fā)布時(shí)間：2023-05-19 05:03

　　背景:糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥,是糖尿病足、骨折以及截肢的重要危險(xiǎn)因素。DPN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,包括代謝紊亂、微血管功能異常、免疫炎癥反應(yīng)等,其中周?chē)窠?jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡為DPN的兩大病理學(xué)特征性改變。雖然目前針對(duì)上述發(fā)病機(jī)制開(kāi)發(fā)了多種對(duì)因治療藥物,但臨床上治療療效并不理想。血紅素加氧酶-l(heme oxygenase-1,HO-1)是血紅素降解的限速酶,可將血紅素轉(zhuǎn)化為膽紅素、一氧化碳和鐵離子,具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)效應(yīng),為近期神經(jīng)系統(tǒng)損傷及保護(hù)研究的新型靶向分子。在中樞神經(jīng)細(xì)胞中,HO-1可通過(guò)調(diào)節(jié)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶水平、增加鈣激活鉀通道、調(diào)節(jié)微血管收縮節(jié)律、抑制細(xì)胞凋亡而保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞。但HO-1在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的研究比較有限。HO-1及其代謝產(chǎn)物是否參與DPN發(fā)生發(fā)展,其具體機(jī)制如何,能否作為監(jiān)測(cè)及治療DPN的靶點(diǎn),目前研究尚未清楚。方法:我們首先收集1800例2型糖尿病患者血清標(biāo)本,根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)結(jié)合臨床癥狀體征診斷DPN,檢測(cè)血清膽紅素...

【文章頁(yè)數(shù)】：147 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
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摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1. 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的概述及研究進(jìn)展
        1.1 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的定義及流行病學(xué)
        1.2 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的分類(lèi)
        1.3 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床表現(xiàn)
        1.4 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷及分級(jí)
        1.5 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的預(yù)防
        1.6 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療
    2. 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病機(jī)制
        2.1 代謝因素
        2.2 血管因素
        2.3 免疫/炎癥因素
    3. 血紅素氧合酶-1及其代謝產(chǎn)物的生理病理作用
        3.1 血紅素氧合酶-1及其生理學(xué)作用
        3.2 血紅素氧合酶-1代謝產(chǎn)物及其生理學(xué)作用
        3.3 血紅素氧合酶-1與代謝疾病
        3.4 血紅素氧合酶-1的潛在治療作用
    4. 血紅素氧合酶-1與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變
        4.1 抗氧化作用
        4.2 抗炎作用
        4.3 抗凋亡作用
        4.4 促進(jìn)自噬作用
    5. 參考文獻(xiàn)
第二章 血紅素氧合酶-1的代謝產(chǎn)物--膽紅素為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的新型生物標(biāo)志物
    1. 前言
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 研究對(duì)象
        2.2 周?chē)窠?jīng)損傷問(wèn)卷調(diào)查
        2.3 周?chē)窠?jīng)功能查體
        2.4 神經(jīng)電生理檢查
        2.5 臨床資料收集
        2.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析
    3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.1 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者血清膽紅素水平較低
        3.2 膽紅素低分位患者糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率較高
        3.3 低水平血清膽紅素是糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
        3.4 低水平膽紅素組糖尿病患者1年后神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著減慢
    4. 討論
        4.1 膽紅素:從代謝廢物到生物活性物質(zhì)的改變
        4.2 血清膽紅素與糖尿病并發(fā)癥
        4.3 血清膽紅素與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變
        4.4 膽紅素影響周?chē)窠?jīng)病變的作用機(jī)制
    5. 本章小結(jié)
    6. 參考文獻(xiàn)
第三章 血紅素氧合酶-1在高糖引起的雪旺氏細(xì)胞細(xì)胞損傷中的作用及機(jī)制研究
    1. 前言
    2. 實(shí)驗(yàn)儀器和實(shí)驗(yàn)試劑
        2.1 實(shí)驗(yàn)儀器
        2.2 實(shí)驗(yàn)試劑
    3. 實(shí)驗(yàn)材料
        3.1 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者PBMC收集
        3.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        3.3 細(xì)胞株
    4. 實(shí)驗(yàn)方法
        4.1 小鼠腹腔葡萄糖耐量試驗(yàn)(IPGTT)
        4.2 小鼠腹腔胰島素耐量試驗(yàn)(IPITT)
        4.3 小鼠周?chē)窠?jīng)感覺(jué)功能檢測(cè)
        4.4 小鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定
        4.5 小鼠坐骨神經(jīng)透射電鏡掃描
        4.6 小鼠足掌表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度染色
        4.7 總RNA提取
        4.8 逆轉(zhuǎn)錄
        4.9 Q-PCR
        4.10 蛋白提取
        4.11 蛋白濃度測(cè)定
        4.12 Western Blot
        4.13 組織切片免疫熒光
        4.14 細(xì)胞增殖與細(xì)胞毒性檢測(cè)
        4.15 細(xì)胞凋亡檢測(cè)
        4.16 細(xì)胞ROS檢測(cè)
        4.17 細(xì)胞ATP測(cè)定
        4.18 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析
    5. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        5.1 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者血清HO-1水平及其活性顯著下降
        5.2 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變小鼠存在坐骨神經(jīng)HO-1顯著下降及線(xiàn)粒體異常
        5.3 高糖狀態(tài)引起雪旺氏細(xì)胞HO-1下調(diào)、線(xiàn)粒體功能紊亂以及凋亡增加
        5.4 HO-1調(diào)節(jié)雪旺氏細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能及細(xì)胞凋亡
        5.5 激活HO-1改善高糖引起的雪旺氏細(xì)胞線(xiàn)粒體功能紊亂以及凋亡增加
        5.6 HO-1通過(guò)調(diào)節(jié)自噬通路影響雪旺氏細(xì)胞線(xiàn)粒體功能及凋亡
    6. 本章小結(jié)
    7. 參考文獻(xiàn)
全文總結(jié)
攻讀學(xué)位期間學(xué)術(shù)成果
致謝



本文編號(hào)：3819708