本文關(guān)鍵詞：基于靶點(diǎn)PTP1B的胰島β細(xì)胞保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究及抗代謝綜合征藥物篩選，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：胰島的異�？赡苁�2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的中心環(huán)節(jié),特別是胰島β細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為在T2DM發(fā)病進(jìn)程中發(fā)揮主要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTPIB)是胰島素信號(hào)通路和瘦素信號(hào)通路共同的負(fù)調(diào)控因子,被公認(rèn)為胰島素增敏劑潛在的分子靶點(diǎn)。通過抑制PTPIB可以改善胰島素抵抗,繼而起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。近期研究指出,PTPIB敲除的小鼠胰島β細(xì)胞量增加,葡萄糖刺激的胰島素分泌量增加。據(jù)此,本研究旨在探討PTPIB是否為保護(hù)胰島β細(xì)胞的潛在的分子靶點(diǎn)。本研究采用尾靜脈注射低劑量四氧嘧啶(alloxan)形成胰島β細(xì)胞受損小鼠模型。以GSIS來評(píng)價(jià)動(dòng)物胰島β細(xì)胞的分泌功能；以病理切片中胰腺的胰島數(shù)量和總面積評(píng)價(jià)胰島細(xì)胞量；采用OGTT評(píng)價(jià)動(dòng)物的糖代謝狀態(tài)；用western blot方法檢測(cè)胰腺組織相關(guān)蛋白的表達(dá)。分別用體外酶活性、細(xì)胞內(nèi)酶活性、以及動(dòng)物胰腺蛋白表達(dá)等方法評(píng)價(jià)樣品對(duì)分子靶點(diǎn)PTPIB的作用。采用高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗肥胖DIO小鼠和自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠模型,以血糖水平、葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素耐量試驗(yàn)、ISWBI指數(shù)血清胰島素水平、血總膽固醇、血甘油三酯等指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)體外具有PTP1B抑制活性的合成化合物的抗代謝綜合征作用。結(jié)果顯示,化合物CX09040可明顯改善胰島β細(xì)胞受損模型小鼠的葡萄糖耐量低減；抑制胰腺PTP1B的表達(dá)和活性,上調(diào)胰島素受體(IR)磷酸化水平,調(diào)控β細(xì)胞增殖相關(guān)因子Akt、FoxO1的磷酸化水平、增加PDX-1表達(dá),從而增加胰島細(xì)胞量及葡萄糖刺激的胰島素分泌,發(fā)揮其保護(hù)胰島β細(xì)胞作用。提示分子靶點(diǎn)PTP1B可能是保護(hù)胰島β細(xì)胞的潛在作用靶點(diǎn)。中藥提取物RP2014006具有較強(qiáng)的體外抑制PTP1B作用。對(duì)胰島β細(xì)胞受損模型小鼠,中藥提取物RP2014006具有明顯改善葡萄糖耐量低減作用,增加胰島細(xì)胞量、提高葡萄糖刺激的胰島素分泌等胰島β細(xì)胞保護(hù)作用。抑制分子靶點(diǎn)PTP1B,上調(diào)IR磷酸化水平,進(jìn)而調(diào)控β細(xì)胞增殖相關(guān)因子Akt、FoxO1磷酸化和PDX-1表達(dá),可能是其發(fā)揮胰島β細(xì)胞保護(hù)作用的重要機(jī)制。體外對(duì)PTPIB有抑制活性的13種合成化合物中,CX14001和CX09072可明顯改善機(jī)體葡萄糖耐量低減和胰島素抵抗�？傊�,本研究結(jié)果顯示,PTPIB可能是保護(hù)胰島β細(xì)胞的分子靶點(diǎn)。具有PTP1B抑制活性的化合物CX09040、CX14001、CX09072和中藥提取物RP2014006,顯示了一定的抗糖尿病新藥的開發(fā)前景。
【關(guān)鍵詞】：2型糖尿病 胰島β細(xì)胞 蛋白酪氨酸磷酸酶1B
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.1
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 第一部分 化合物CX09040保護(hù)胰島β細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究9-25
• 摘要9-10
• 前言10-11
• 材料與方法11-14
• 結(jié)果14-21
• 1 化合物CX09040對(duì)基因重組hPTP1B酶活性的影響14-15
• 2 化合物CX09040對(duì)胰島β細(xì)胞受損小鼠葡萄糖耐量低減的改善作用15
• 3 化合物CX09040對(duì)小鼠胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用15-17
• 3.1 對(duì)胰島數(shù)量及總面積的影響15-16
• 3.2 對(duì)胰島素分泌功能的影響16-17
• 4 化合物CX09040保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用機(jī)制探討17-21
• 4.1 對(duì)胰島細(xì)胞增殖的調(diào)控作用17-18
• 4.2 對(duì)胰腺PTP1B蛋白表達(dá)的影響18-19
• 4.3 對(duì)細(xì)胞內(nèi)PTP1B活性的影響19-21
• 討論21-22
• 參考文獻(xiàn)22-25
• 第二部分 中藥提取物RP2014006保護(hù)胰島β細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究25-35
• 摘要25-26
• 前言26
• 材料與方法26-27
• 結(jié)果27-32
• 1 RP2014006對(duì)基因重組hPTP1B酶活性的影響27-28
• 2 RP2014006改善小鼠葡萄糖代謝紊亂的作用28
• 3 RP2014006保護(hù)小鼠胰島β細(xì)胞的作用28-30
• 3.1 對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌的影響28-29
• 3.2 對(duì)胰島數(shù)量及總面積的影響29-30
• 4 RP2014006調(diào)控胰島細(xì)胞增殖的作用機(jī)制探討30-32
• 討論32-33
• 參考文獻(xiàn)33-35
• 第三部分 抗代謝綜合征藥物篩選35-50
• 摘要35-36
• 前言36
• 材料與方法36-39
• 結(jié)果39-47
• 1 抗代謝綜合征藥物篩選1—DIO小鼠39-41
• 1.1 對(duì)葡萄糖耐量低減的作用39-40
• 1.2 改善胰島素耐量作用40-41
• 1.3 對(duì)血總膽固醇的影響41
• 2 抗代謝綜合征藥物篩選2—KKAy小鼠41-45
• 2.1 控制血糖的作用42
• 2.2 對(duì)葡萄糖耐量低減的作用42-43
• 2.3 改善胰島素耐量作用43-45
• 2.4 對(duì)血脂水平的影響45
• 3 樣品抗代謝綜合征作用篩選結(jié)果小結(jié)45-47
• 討論47-48
• 參考文獻(xiàn)48-50
• 綜述50-60
• 參考文獻(xiàn)57-60
• 附錄一：縮略詞60-63
• 附錄二：在讀期間發(fā)表論文、參加會(huì)議、專利申請(qǐng)63-64
• 附錄三：基金資助64-66
• 致謝66

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  本文關(guān)鍵詞：基于靶點(diǎn)PTP1B的胰島β細(xì)胞保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究及抗代謝綜合征藥物篩選，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：360663