研究背景肥胖是多種原因?qū)е碌哪芰亢痛x失衡性疾病,其特點(diǎn)為局部脂肪沉積過多。脂質(zhì)類是人體內(nèi)儲(chǔ)能和供能的重要物質(zhì),同時(shí)也是生物膜的重要組成成分。脂肪代謝異常會(huì)引發(fā)一系列的疾病,包括動(dòng)脈硬化,高脂血癥,糖尿病,脂肪肝等。肝臟是人體內(nèi)參與代謝的重要器官,當(dāng)脂質(zhì)代謝異常時(shí),最常見的癥狀就是脂肪肝。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù),肥胖是世界范圍內(nèi)可預(yù)防的主要死亡原因,全球有20億成人超重,6億人患有肥胖癥。絕經(jīng)后的婦女比絕經(jīng)前的婦女更容易患肥胖癥,特別是腹腔內(nèi)脂質(zhì)沉積,她們對(duì)肥胖相關(guān)的代謝紊亂更敏感。而雌激素是女性抵抗肥胖和非酒精性脂肪肝的一種重要激素;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明,卵巢切除后動(dòng)物有較高的體重和脂肪組織。運(yùn)動(dòng)鍛煉被認(rèn)為是一種有效的減肥方法,除了能減輕體重之外,還可以改善心臟、肺和整體生活質(zhì)量。值得注意的是,老年人或身體殘障人士可能無法進(jìn)行有效的運(yùn)動(dòng)鍛煉,并且過度的活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致肌肉損傷和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載是一種新型關(guān)節(jié)加載康復(fù)理療方式,是將一定頻率和大小的加載力側(cè)向作用于滑膜關(guān)節(jié)而達(dá)到無創(chuàng)治療效果的治療方式。我們的前期研究結(jié)果表明,膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞發(fā)育抑制破骨細(xì)胞生成,從而達(dá)到治療骨科相關(guān)疾病,例如骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞共同來源于間充質(zhì)干細(xì)胞,盡管膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載能夠有效治療骨科疾病,但是對(duì)于脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病的治療作用并未見報(bào)道。研究目的為了進(jìn)一步了解膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載對(duì)肥胖的治療作用及其相關(guān)機(jī)制,本實(shí)驗(yàn)采用高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和卵巢切除術(shù)模擬女性絕經(jīng)后肥胖兩種動(dòng)物模型。分別探討以下問題:膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載能否代替主動(dòng)運(yùn)動(dòng)治療肥胖及肥胖相關(guān)的脂肪肝。此外,在觀察以上治療療效的基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步探討機(jī)械加載治療的作用機(jī)制是否是通過肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬而起作用的。研究方法按隨機(jī)數(shù)字表法將50只6周齡的C57BL/6雌性小鼠分為五組:對(duì)照組(SCD,n=6)、高脂組(HF,n=11)、高脂加載治療組(HF+L,n=11)、卵巢切除組(HF+OVX,n=11)、卵巢切除加載治療組(HF+OVX+L,n=11)。除SCD組外,小鼠進(jìn)行假手術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)并且保持高脂飲食。造模6周后,HF+L組和HF+OVX+L組小鼠進(jìn)行6周膝關(guān)節(jié)加載治療,其余三組進(jìn)行假膝關(guān)節(jié)加載治療。治療方式采取雙側(cè)膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載,加載頻率為10Hz,加載力大小為2N,每天每側(cè)膝關(guān)節(jié)3分鐘,每周治療5天,連續(xù)治療6周。膝關(guān)節(jié)加載干預(yù)6周后,采集小鼠眼眶血液進(jìn)行血脂分析,肝臟、腹股溝脂肪,腎周脂肪、子宮周脂肪稱濕重記錄。留取小鼠子宮周脂肪組織和肝臟組織進(jìn)行組織學(xué)分析和western blot分析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)。研究結(jié)果膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載顯著降低了小鼠的體質(zhì)量,肝臟重量和內(nèi)臟脂肪組織的增加。全身體脂含量分析結(jié)果表明,機(jī)械加載有效降低了肥胖小鼠全身體脂含量。肝臟組織學(xué)結(jié)果表明,機(jī)械加載能夠減少肝臟脂滴沉積,降低血清脂質(zhì)水平從而減緩肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度。此外,肝臟組織western blot結(jié)果提示,機(jī)械加載下調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)的蛋白質(zhì)的水平,同時(shí)也調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白質(zhì)。膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載能夠逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠脂肪堆積和肥胖相關(guān)生化指標(biāo)的改變。其抗肥胖機(jī)制可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和促進(jìn)自噬相關(guān)。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R575.5;R589.2
【部分圖文】：

圖 1 膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載示意圖1.2.3 體成分分析檢測(cè)小鼠經(jīng) 1.5％異氟烷面罩吸入麻醉，測(cè)量體重，體長(zhǎng)（鼻尖至肛門），將所測(cè)數(shù)據(jù)輸入體成分分析儀。按要求將各個(gè)探針刺入小鼠指定部位的皮下（圖 2），紅色探針置于小鼠鼻尖處，黃色刺針置于小鼠兩耳連線中點(diǎn)處，藍(lán)色刺針置于小鼠肛門上方處，黑色探針置于小鼠尾巴離藍(lán)色探針 1cm 處，開始測(cè)量前確保小鼠軀干伸直，各個(gè)探針處于一條直線上，然后開始測(cè)量并記錄所得數(shù)據(jù)。

圖 2 體成分分析示意圖檢測(cè)死前，眼眶取血，用血脂檢測(cè)分析儀檢測(cè)小鼠血清膽固TG）水平，用毛細(xì)血管采集血液樣本，盡量減少血液樣的血液樣本滴在血脂檢測(cè)條上，搜集所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并記組織學(xué)實(shí)驗(yàn)肪組織標(biāo)本制作甲醛固定液的配置：用電子天平稱取多聚甲醛 40g，并水里，充分溶解后調(diào)節(jié) PH 值至 7.3。后，精確分離小鼠腹股溝脂肪、腎周脂肪、腸系膜脂肪重并記錄數(shù)據(jù)，并將子宮周脂肪浸泡于 4%多聚甲醛 48組織修成規(guī)則大小的組織塊，大小約 1cm×1cm。然后進(jìn)驗(yàn)步驟如下：脫水及浸蠟流程

小鼠處死前狀態(tài)（空白對(duì)照組-SCD，高脂組-HF，高脂治療組-HF巢切除組-HF+OVX，卵巢切除治療組 HF+OVX+L）關(guān)節(jié)機(jī)械加載對(duì)肥胖小鼠體重的作用驗(yàn)結(jié)果表明，在高脂飲食誘導(dǎo)后的第三周，HF 組小鼠體重顯著高。而高脂飲食2周后HF+OVX組的體重顯著高于HF組小鼠體重（p是，膝關(guān)節(jié)加載治療后第三周，HF+L 組小鼠體重顯著低于 HF.05），此后 HF+L 組小鼠體重趨于平穩(wěn)，沒有繼續(xù)增長(zhǎng)；而 HF 組小脂飲食的誘導(dǎo)體重逐漸增加。HF+OVX 組小鼠體重也持續(xù)高于 H，機(jī)械加載治療后第二周，HF+OVX+L 組小鼠體重顯著低于 HF+p<0.001）（圖 4A），并且隨著治療的干預(yù) HF+OVX+L 組小鼠體重；這說明膝關(guān)節(jié)機(jī)械加載治療能夠有效緩解高脂飲食和雌激素缺增加。除此之外，我們發(fā)現(xiàn)所有組小鼠的食物攝取量并沒有顯著變
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