發(fā)布時(shí)間：2020-11-10 22:56

　　 目的:本研究主要是探討維生素D受體(Vitamin D Receptor,VDR)基因單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)與中國(guó)漢族人群系統(tǒng)性硬皮病(Systemic Sclerosis,SSc)發(fā)病和臨床癥狀之間的關(guān)聯(lián)。方法:采用病例對(duì)照研究方法,收集2013年10月至2018年10月期間來(lái)自于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)風(fēng)濕免疫科的門診和住院部新診斷的符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SSc診斷標(biāo)準(zhǔn)的SSc患者。同時(shí)按照頻數(shù)匹配的原則,收集來(lái)自于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心的100名無(wú)關(guān)聯(lián)的健康志愿者作為對(duì)照組;根據(jù)HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)和NCBI基因數(shù)據(jù)庫(kù)選取了VDR基因的8個(gè)SNP位點(diǎn)rs731236[TaqI]、rs2228570[FokI]、rs7975232[ApaI]、rs1544410[BsmI]和rs11574010[Cdx2]、rs739837[BglI]、rs757343[Tru 9I]以及rs11168267,采用經(jīng)過改進(jìn)的多重連接酶檢測(cè)技術(shù)(iMLDR)對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行基因分型;并分析各位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率在病例組和對(duì)照組中的分布是否存在差異,同時(shí)構(gòu)建4種(包括顯性、隱性、超顯性和純合子模型)遺傳模型來(lái)對(duì)以上的SNP位點(diǎn)在病例與對(duì)照組之間的分布情況進(jìn)行比較;另外,對(duì)這些位點(diǎn)也進(jìn)行了連鎖不平衡(LD)檢測(cè)和單倍型分析;最后,分析它們與SSc患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果:SSc患者的平均年齡48.63±12.55歲,病程為0.5~10年。其中男性12例,占12.0%,女性88例,占88.0%;納入100例健康對(duì)照者,平均年齡為47.47±10.41歲,其中男性19例,占91.0%,女性81例,占81.0%。兩組人群的年齡和性別之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均大于0.05)。在對(duì)照組中進(jìn)行的HWE遺傳平衡檢驗(yàn)結(jié)果顯示在以上8個(gè)位點(diǎn)中均符合遺傳平衡定律(P0.05)。對(duì)VDR基因進(jìn)行的基因型分析結(jié)果顯示,ApaI(rs7975232)位點(diǎn)的CA基因型頻率和BglI(rs739837)位點(diǎn)的GT基因型頻率在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中的分布均存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(前者為χ~2=6.624,P=0.010;后者為χ~2=5.132,P=0.023),但是經(jīng)Bonferroni法校正后兩者均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.00625)。但在其他位點(diǎn)上,卻未發(fā)現(xiàn)它們的基因型分布在病例組和對(duì)照組中存在差異(P均大于0.05)。遺傳模型分析結(jié)果顯示ApaI的顯性模型(χ2=4.191,P=0.041,OR[95%CI]=1.799[1.025,3.156])和超顯性模型(χ2=8.414,P=0.004,OR[95%CI]=2.339[1.317,4.154])以及BglI(rs739837)的顯性模型(χ~2=4.191,P=0.041,OR[95%CI]=0.556[0.317,0.975])在病例組與對(duì)照組之間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,然而經(jīng)過Bonferroni法校正后,差異不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均大于0.00625)。同樣,Tru9I的超顯性模型(χ~2=4.543,P=0.033,OR[95%CI]=0.523(0.288,0.949))在兩組人群中也存在著差異,但是經(jīng)過Bonferroni法校正后,差異也不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P大于0.00625)。而BglI的超顯性模型(χ~2=8.414,P=0.004,OR[95%CI]=0.427[0.241,0.759])在這兩組人群中卻存在著差異,并且經(jīng)過Bonferroni法校正后,兩者之間的差異仍然存在(P=0.0040.00625)。連鎖不平衡分析顯示rs739837和rs7975232(r~2=1.0,D'=1.0),rs757343和rs11168267(r~2=0.926,D'=0.969)之間存在高度LD,但是對(duì)它們構(gòu)建的幾種單倍型分析卻未發(fā)現(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。臨床特征關(guān)聯(lián)分析顯示這8個(gè)位點(diǎn)的基因型頻率及等位基因頻率在SSc患者合并臨床特征組和SSc未合并臨床特征組間的分布均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05)。結(jié)論:1、VDR基因的ApaI(rs7975232)和BglI(rs739837)位點(diǎn)的超顯性模型可能與SSc的易感性存在關(guān)聯(lián),而另外6個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性可能與中國(guó)漢族SSc的發(fā)病之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。2、VDR基因的這8個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與SSc患者臨床表現(xiàn)之間可能并不存在關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R593.25
【部分圖文】：

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 基因分型.1實(shí)驗(yàn)原理imLDR 技術(shù)是一種經(jīng)過改進(jìn)的新型多重 SNP 分型技術(shù)，它是上海天昊生物在基于傳統(tǒng)的連接酶反應(yīng)基礎(chǔ)上，經(jīng)過完善和修飾后產(chǎn)生的一種具有較高準(zhǔn)和分型率的一種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，目前已被廣泛應(yīng)用到很多種基因的分型中。如圖示。與傳統(tǒng)的 PCR 分型技術(shù)相比，該分型技術(shù)大大提高了基因分型的準(zhǔn)確性型率，準(zhǔn)確性已經(jīng)超過 98%，明顯提高了實(shí)驗(yàn)的成功率。

HapMap 數(shù)據(jù)庫(kù)中的中國(guó)漢族北京人群的結(jié)果基本類似（如圖 2）；而且我們又隨機(jī)從病例組和對(duì)照組中各隨機(jī)抽取了一例標(biāo)本進(jìn)行了電泳，結(jié)果也顯示本次實(shí)驗(yàn)的分型結(jié)果較可靠（如圖 3 和圖 4）。在對(duì)照組中進(jìn)行的 HWE 遺傳平衡檢驗(yàn)結(jié)果顯示在以上 8個(gè)位點(diǎn)中均符合遺傳平衡定律（P > 0.05）。

圖 3 病例 T14 電泳峰型圖Figure 3 The electrophoresis peak pattern of number T14 case圖 4 對(duì)照 C65 電泳峰型圖Figure 4 The electrophoresis peak pattern of number C65 conrol3.3 VDR 基因各位點(diǎn)多態(tài)性與 SSc 患者遺傳易感性分析
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