骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種嚴(yán)重的健康問題,與絕經(jīng)后中老年婦女尤其相關(guān),其特點(diǎn)是骨骼脆性增加和微結(jié)構(gòu)惡化,極易引發(fā)骨折。隨著老齡化進(jìn)程的加快,OP是一種日益重要的全球性公共衛(wèi)生問題。骨重建是一種骨吸收和骨形成之間的連續(xù)過程,其中,骨吸收取決于破骨細(xì)胞(OCs)的活性,而骨形成取決于成骨細(xì)胞(OBs)的活性。絕經(jīng)引起的雌激素缺乏導(dǎo)致OCs的形成和活性增強(qiáng),OCs在骨丟失中起關(guān)鍵作用,OCs最終增加絕經(jīng)期OP的風(fēng)險(xiǎn)。因此,抑制OCs的形成和功能,增強(qiáng)OBs的形成和功能是重要的治療策略。目前,有各種藥物可用于治療絕經(jīng)后OP,如雌激素替代療法,雙膦酸鹽和降鈣素等。但是,如果長期服用藥物會(huì)帶來較為嚴(yán)重的副作用,例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和心血管疾病。因而,長期服用藥物治療OP的安全性引起了極大的擔(dān)憂。在OP治療中值得考慮的替代療法是EMF,EMF治療OP具有臨床安全性、有效和非侵入性,在過去幾十年中受到好評。據(jù)報(bào)道,臨床上EMF可增加OP患者的骨密度(BMD),在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中EMF可減少卵巢摘除(OVX)誘導(dǎo)的OP模型動(dòng)物的骨丟失,離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中EMF可影響體外細(xì)胞的增殖和分化。但是,EMF的功效目前還不確定,有關(guān)其發(fā)生機(jī)制的闡述眾說紛紜。而且,還存在矛盾的研究結(jié)果。這些不同的結(jié)果通常歸因于各研究小組搭建使用的EMF平臺(tái)不盡相同,由EMF的不同強(qiáng)度,頻率,波形和持續(xù)時(shí)間來解釋。這導(dǎo)致人們對EMF治療OP的科學(xué)性存有質(zhì)疑。因此,能否拋開這些眾多復(fù)雜的EMF參數(shù)找到一種方式來準(zhǔn)確、簡明、直觀地描述EMF,從而提高實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性?有報(bào)道表明,EMF對OBs的主要影響與時(shí)域中EMF的參數(shù)無關(guān),應(yīng)鼓勵(lì)分析擴(kuò)展到EMF的頻域特性。因此,重點(diǎn)研究EMF頻譜可能有助于探明EMF對OP效應(yīng)的可能機(jī)制。有很好的證據(jù)表明,當(dāng)EMF的頻率與關(guān)鍵離子的回旋頻率相匹配時(shí),會(huì)產(chǎn)生共振效應(yīng),該效應(yīng)影響離子通過膜通道的速率進(jìn)而產(chǎn)生其他系列生物效應(yīng)。研究人員提出,其物理機(jī)制是離子回旋共振(ICR)。根據(jù)ICR理論,經(jīng)本研究計(jì)算許多重要的生物相關(guān)離子(如Na~+,K~+和Ca~(2+))的共振頻率是離散的頻率點(diǎn),在1-100Hz之間。除了共振頻率的基頻率之外,當(dāng)EMF的頻率等于回旋頻率的高次諧波時(shí),也可以產(chǎn)生共振效性。而且,經(jīng)過計(jì)算這些高次諧波在100-3,000 Hz。另外,高頻EMF對OBs和OCs有何效果鮮有報(bào)道。因此,我們設(shè)計(jì)了四種不同頻段(1-100 Hz,100-3,000 Hz,3,000-50,000 Hz和1-50,000 Hz)的EMF,其中1-100 Hz和100-3,000Hz被指定為ICR頻段;3,000-50,000 Hz被指定為高頻段;1-50,000 Hz為同時(shí)包含ICR頻段和高頻段的混頻段。本研究旨在探討以下四個(gè)問題:(1)研制能產(chǎn)生不同頻段EMF的發(fā)生裝置;(2)不同頻段EMF對小鼠MC3T3-E1成骨前體細(xì)胞增殖和分化成熟的影響;(3)不同頻段EMF對RANKL誘導(dǎo)小鼠RAW 264.7破骨前體細(xì)胞增殖和分化成熟的影響;(4)不同頻段EMF對OVX小鼠OP的影響。第一部分不同頻段EMF發(fā)生裝置的研制目的:以ICR理論為基礎(chǔ),需研制一款能產(chǎn)生ICR頻段、高頻段以及同時(shí)包含ICR頻段和高頻段的混頻段的EMF發(fā)生裝置,進(jìn)而利用該裝置開展離體和在體實(shí)驗(yàn)研究。方法:利用National Instruments Labview 2012軟件中的均勻白噪聲信號(hào)發(fā)生器經(jīng)濾波產(chǎn)生四種不同頻段的EMF數(shù)字信號(hào)。將EMF數(shù)字信號(hào)經(jīng)多功能數(shù)據(jù)采集卡轉(zhuǎn)換為模擬信號(hào)。接著,功率放大器實(shí)現(xiàn)放大EMF模擬信號(hào)并驅(qū)動(dòng)亥姆霍茲線圈產(chǎn)生最終所需要的不同頻段EMF。結(jié)果:該裝置可同時(shí)輸出四種頻段(1-100 Hz,100-3,000 Hz,3,000-50,000 Hz和1-50,000 Hz)的EMF,分別賦予別名:LP,1-100 Hz,低頻;BP,100-3,000 Hz,中頻;HP,3,000-50,000 Hz,高頻;AP,1-50,000 Hz,混頻。四種EMF信號(hào)的每個(gè)頻譜分量具有相同的能量幅度(-40 dB)。其中1-100 Hz和100-3,000 Hz被指定為ICR頻段,其可產(chǎn)生離子諧振效應(yīng)。結(jié)論:該裝置充分利用了計(jì)算機(jī)豐富的軟硬資源,具有功能強(qiáng)、性價(jià)比高、可擴(kuò)充性好、操作方便等優(yōu)勢。實(shí)驗(yàn)人員可通過圖形用戶界面操作虛擬儀器面板,極大的方便了實(shí)驗(yàn)研究的開展。第二部分不同頻段EMF對小鼠MC3T3-E1成骨前體細(xì)胞增殖和分化成熟的影響目的:本研究旨在探究四種不同頻段EMF對MC3T3-E1成骨前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞(OBs)的影響。方法:實(shí)驗(yàn)分為5組:Control(對照),LP,BP,HP以及AP組。LP,BP,HP和AP組分別用四種頻段EMF照射,每天3小時(shí),持續(xù)6天。檢測細(xì)胞增殖、分化以及成骨相關(guān)基因和蛋白表達(dá)。結(jié)果:LP,BP和AP促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的增殖、堿性磷酸酶(ALP)活性以及與成骨相關(guān)的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。LP和BP對MC3T3-E1細(xì)胞的增殖和分化的促進(jìn)作用無顯著性差異,而AP對MC3T3-E1細(xì)胞的增殖和分化具有比LP和BP更強(qiáng)的促進(jìn)效果。此外,與Control組相比,LP,BP和AP照射可升高M(jìn)C3T3-E1細(xì)胞內(nèi)RANKL/OPG mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的比值,本研究推測由LP,BP和AP引起的MC3T3-E1細(xì)胞分化為OBs能力的增強(qiáng)可間接引起破骨細(xì)胞(OCs)形成能力的增強(qiáng)。而HP抑制MC3T3-E1細(xì)胞的增殖、ALP活性以及與成骨相關(guān)的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。結(jié)論:研究結(jié)果表明包含離子ICR頻率的低頻段LP和中頻段BP不僅促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞分化為OBs,而且可間接促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成。不包含ICR頻率的高頻段HP可抑制MC3T3-E1細(xì)胞分化為OBs。同時(shí)包含ICR頻段與高頻段的混頻段AP具有LP,BP和HP頻段的疊加累積效應(yīng),其顯著促進(jìn)了MC3T3-E1細(xì)胞分化為OBs,并且間接促進(jìn)了由OBs形成能力增強(qiáng)帶來的破骨細(xì)胞的形成。第三部分不同頻段EMF對RANKL誘導(dǎo)小鼠RAW 264.7破骨前體細(xì)胞增殖和分化的影響目的:本研究旨在探究四種不同頻段EMF對核因子κB受體活化因子配體(RANKL)誘導(dǎo)的RAW 264.7破骨前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞(OCs)的影響。方法:實(shí)驗(yàn)分為6組,包括Control,RL,RL+LP,RL+BP,RL+HP和RL+AP。將細(xì)胞接種到培養(yǎng)板,待貼壁后,除Control外,其他5組加入50 ng/mL的RANKL誘導(dǎo)RAW 264.7破骨前體細(xì)胞分化為OCs。然后,從加入誘導(dǎo)劑的樣品中隨機(jī)選擇4組分別照射LP,BP,HP,AP四種不同頻段EMF,每天照射3小時(shí),持續(xù)6天。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)包括五個(gè)方面:增殖測定、凋亡測定、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色、細(xì)胞骨架染色以及破骨相關(guān)蛋白質(zhì)檢測。加干預(yù)孵育6天后,由RAW 264.7破骨前體細(xì)胞分化的多核細(xì)胞被認(rèn)為是OCs。結(jié)果:細(xì)胞增殖結(jié)果顯示,照射2天后,各組之間細(xì)胞增殖沒有差異。照射6天后,Control,RANKL,RANKL+LP以及RANKL+BP組細(xì)胞增殖無顯著性差異,LP、BP對RANKL誘導(dǎo)的OCs增殖無影響。HP、AP顯著抑制了RANKL誘導(dǎo)的OCs增殖(P0.01)。四種頻段的EMF照射3天對RANKL誘導(dǎo)的OCs的凋亡沒有影響。細(xì)胞凋亡檢測結(jié)果顯示,照射6天,LP、BP對RANKL誘導(dǎo)的OCs凋亡沒有影響。HP、AP顯著促進(jìn)了RANKL誘導(dǎo)的OCs的早期凋亡,對晚期凋亡沒有影響。TRAP染色結(jié)果顯示,RANKL能誘導(dǎo)單核RAW 264.7破骨前體細(xì)胞分化成為成熟的多核OCs,6天的LP、BP照射對OCs的形成能力沒有影響,HP、AP抑制OCs的形成。細(xì)胞骨架染色結(jié)果顯示,RANKL誘導(dǎo)形成的OCs骨架分布清晰規(guī)則,并在細(xì)胞周圍形成許多絲狀偽足,胞內(nèi)F-actin熒光較強(qiáng)。LP、BP對OCs骨架沒有影響。HP、AP使細(xì)胞骨架皺縮,F-actin熒光較若,有的出現(xiàn)胞核裂解。Western blot結(jié)果顯示沒有誘導(dǎo)劑的Control組RANK蛋白不表達(dá)。RANKL誘導(dǎo)組中RANK蛋白高表達(dá)。與RANKL誘導(dǎo)組相比,LP和BP照射均未改變RANK表達(dá)(P0.05),且LP與BP之間無差異。此外,與RANKL誘導(dǎo)組相比,HP和AP顯著降低RANK表達(dá)(P0.01),而HP和AP之間沒有差異。結(jié)論:RANKL能誘導(dǎo)單核RAW 264.7破骨前體細(xì)胞分化成為成熟的多核OCs,LP、BP對RANKL誘導(dǎo)的OCs的增殖無影響、對OCs的形成能力也沒有影響,HP、AP抑制RANKL誘導(dǎo)的OCs增殖,并抑制OCs的形成。第四部分不同頻段EMF對卵巢摘除小鼠骨質(zhì)疏松的影響目的:本研究旨在探究四種不同頻率的EMF對卵巢摘除(OVX)小鼠骨質(zhì)疏松癥(OP)的影響。方法:48只3月齡的雌性BALB/c小鼠按體重隨機(jī)分為以下6組(n=8):假手術(shù)對照組(Sham),卵巢切除組(OVX),OVX+LP照射組,OVX+BP照射組,OVX+HP照射組和OVX+AP照射組。OVX+LP,OVX+BP,OVX+HP和OVX+AP組分別照射于四種不同頻段的EMF中,3 h/d,7 d/wk,持續(xù)8周。每周記錄各組小鼠的體重,8周EMF干預(yù)結(jié)束時(shí),麻醉后脫頸法處死小鼠。對血清進(jìn)行生化分析,對右股骨進(jìn)行生物力學(xué)檢查,對左股骨分別進(jìn)行μCT掃描分析和組織形態(tài)學(xué)分析,對右肱骨進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測。結(jié)果:骨形成在OVX小鼠中輕微增強(qiáng),微觀上可通過與假手術(shù)組相比,稍微升高的血清骨形成標(biāo)志物水平(BALP,OCN,OPG和P1NP)和成骨相關(guān)基因的表達(dá)水平(ALP,BMP-2,COL-1,OCN,OSX,Runx2,Wnt1,β-catenin,LPR5,OPG和RANKL)加以證實(shí)。此外,骨吸收在OVX小鼠中顯著增強(qiáng),骨吸收大于骨形成,微觀上可通過與假手術(shù)組相比,顯著升高的血清骨吸收標(biāo)志物水平(TRAP-5b和CTX-I)和破骨相關(guān)基因表達(dá)水平(RANK和RANKL/OPG)加以證實(shí)。最終,OVX引起的加速的骨重建導(dǎo)致骨量減少,骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度退化,宏觀上可通過生物力學(xué)、μCT和骨的組織形態(tài)學(xué)特征加以證實(shí)。與OVX相比,LP和BP顯著增加血清骨形成標(biāo)志物和成骨相關(guān)基因表達(dá)。此外與OVX相比,LP和BP照射可使OVX小鼠骨內(nèi)RANKL/OPG mRNA比值升高,本研究推測由LP和AP引起的OBs骨形成活性的增強(qiáng)可間接引起OCs骨吸收活性的增強(qiáng)。因而,LP,BP對OVX誘導(dǎo)的OP小鼠中降低的骨量和退化的骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度的效果有限。與OVX相比,HP顯著同時(shí)降低了血清骨形成和骨吸收標(biāo)志物以及成骨和破骨細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)。因而,HP對OVX誘導(dǎo)的OP小鼠中降低的骨量和退化的骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度的效果仍然不佳。AP具有LP,BP和HP的累積效應(yīng),與OVX相比,其顯著增加骨形成并降低骨吸收,最終可降低OVX誘導(dǎo)的OP小鼠的骨丟失。結(jié)論:OVX導(dǎo)致小鼠骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度的退化,并且這種狀況不被LP,BP和HP照射而改變。然而,AP通過促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收降低OVX引起的小鼠骨量的減少和骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度的退化。骨質(zhì)量反映了骨形成和骨吸收的平衡狀態(tài),其在細(xì)胞水平涉及OBs和OCs的協(xié)調(diào)性生長。ICR頻段相關(guān)的EMF對OBs有積極影響,高頻EMF對OBs和OCs有副作用。合理結(jié)合不同頻段對成骨和破骨的作用,是治療OP的關(guān)鍵�？偨Y(jié)本文以“離子回旋共振假說”的探索和驗(yàn)證為主線,采用“工學(xué)-醫(yī)學(xué)、微觀-宏觀、在體-離體”相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)方案,開展了不同頻段EMF對OVX小鼠OP的影響及其機(jī)理的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)ICR頻段相關(guān)的EMF顯著促進(jìn)骨形成活性,并間接促進(jìn)骨吸收活性。然而,OVX誘導(dǎo)的OP小鼠中骨吸收仍占主導(dǎo)地位,因而LP,BP對OVX誘導(dǎo)的OP小鼠中降低的骨量和退化的骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度的效果有限。(2)高頻段不僅急劇降低骨形成活性,而且顯著降低骨吸收活性。因而,HP對OVX誘導(dǎo)的OP小鼠中降低的骨量和退化的骨微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度的效果也不佳。(3)均包含ICR頻段與高頻段的AP既可顯著促進(jìn)骨形成活性又可顯著降低骨吸收活性,最終可降低OVX誘導(dǎo)的OP小鼠的骨丟失。(4)ICR頻段相關(guān)的EMF對OBs有積極影響,高頻EMF對OBs和OCs有副作用。合理結(jié)合不同頻段對成骨和破骨的作用,是治療OP的關(guān)鍵。本研究主要研究創(chuàng)新點(diǎn)如下:(1)設(shè)計(jì)了可用于骨研究的基于白噪聲頻域特征的EMF方法,并篩選了EMF實(shí)驗(yàn)參數(shù)。(2)系統(tǒng)驗(yàn)證了不同頻段EMF對成骨和破骨的效應(yīng),為揭示EMF對骨的非熱生物效應(yīng)作用機(jī)理提供了新的思路與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本論文提出的EMF方法能夠較好的改善去勢小鼠的OP。
【學(xué)位單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R580
【部分圖文】：

整體實(shí)驗(yàn)方案

基質(zhì)細(xì)胞位于骨髓，并在骨髓環(huán)境中的分化因子的作用下分化為脂肪或軟骨。骨細(xì)胞是已成功完成骨形成并被嵌入骨基質(zhì)內(nèi)的成骨細(xì)胞。雖然這些最初被認(rèn)為是惰性的，但是近期的一些研究表明骨細(xì)胞能與靜息表面成骨細(xì)胞（細(xì)胞）連通，并在適當(dāng)?shù)那闆r下（例如，微裂紋，重力或流體剪切力），它們可發(fā)骨重建。微小管連接成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞，并負(fù)責(zé)骨細(xì)胞響應(yīng)重力信號(hào)[11]。如圖 2 所示，當(dāng)骨細(xì)胞被局部因子和系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑例如甲狀旁腺激素（PTH）、胞介素以及雌激素激活時(shí)，骨重建開始。骨髓基質(zhì)細(xì)胞（成骨前體細(xì)胞）合成放兩種細(xì)胞因子：巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和 NF-κB 配體的受體激活RANKL），這兩種細(xì)胞因子可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的產(chǎn)生和分化。骨髓基質(zhì)細(xì)胞（前體細(xì)胞）引起骨吸收，并且在骨基質(zhì)的吸收過程中會(huì)釋放生長因子如轉(zhuǎn)化生子 β（TGFβ），以生成更多的成骨細(xì)胞[12]。這導(dǎo)致一種偶聯(lián)的骨重建順序：骨髓細(xì)胞合成的 M-CSF 和 RANKL 引起骨吸收，接著骨基質(zhì)的吸收過程中會(huì)釋放生子 TGFβ 促進(jìn)骨形成。

骨細(xì)胞譜系的分化過程，以及經(jīng)典 Wnts 在調(diào)節(jié)這些過程中的中心源自多能中胚層或神經(jīng)嵴祖細(xì)胞。通過 β-聯(lián)蛋白穩(wěn)定化的經(jīng)典 Wnt 軟骨形成。Wnt10B 阻止脂肪形成。經(jīng)典 Wnt 通路促進(jìn)成骨細(xì)胞譜存活并誘導(dǎo)前成骨細(xì)胞的增殖。ALP，堿性磷酸酶；COLA1，α-1 ；DMP1，牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白 1；OCN，骨鈣素；OSX，具有鋅指結(jié)異性轉(zhuǎn)錄因子 osterix；PTHR，甲狀旁腺激素受體；RANKL，NF-κ活劑；Runx2，runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 2； SOST，硬骨素。steoblast lineage specification, expansion and terminal differentiatioentral role of canonical Wnts in regulating these processes. Osteob from multipotent mesodermal or neural crest progenitors. Activatial Wnt pathway through β-catenin stabilization prevents chondr prevents adipogenesis. The canonical Wnt pathway promotes surv
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10 任嬡姝;應(yīng)力刺激下成牙骨質(zhì)細(xì)胞OPG/RANKL的表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究[D];四川大學(xué);2007年

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1 韋頌觀;RNAi技術(shù)沉默OPG基因?qū)撬栝g充質(zhì)干細(xì)胞RANKL、OPG表達(dá)變化研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

2 陳慧鴻;RANKL基因轉(zhuǎn)染對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞RANKL、OPG表達(dá)影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

3 韓兵;淫羊藿苷調(diào)節(jié)OPG和RANKL蛋白表達(dá)對大鼠骨質(zhì)疏松骨折愈合的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

4 張振;穗花杉雙黃酮對RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成及鈦顆粒誘導(dǎo)的小鼠顱骨骨溶解的作用探究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

5 李玉星;基于OPG和RANKL探討六味地黃湯及其“補(bǔ)瀉”藥對干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型大鼠的作用及其機(jī)制[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 王雯雯;PMPs對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞中RANKL/OPG系統(tǒng)的影響[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

7 黨鵬宇;人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞微泡干預(yù)對膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠骨代謝失衡的調(diào)節(jié)機(jī)制的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

8 張鑫;低濃度二甲基亞砜對RANKL誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞破骨分化影響的體外研究[D];華北理工大學(xué);2018年

9 徐邢環(huán)宇;~(99m)Tc-MDP對頜骨成釉細(xì)胞瘤中OPG、RANK和RANKL表達(dá)影響的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

10 羅斌;高糖環(huán)境對RAW264.7細(xì)胞增殖及RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的影響[D];南昌大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2871626