肥大細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的造血祖細(xì)胞,然后遷移到外周組織并最終分化和成熟。肥大細(xì)胞主要定植于與外部環(huán)境接觸的組織,如皮膚、胃腸道和呼吸道等。肥大細(xì)胞廣泛參與血管生成,傷口愈合和對(duì)病原體的防御過程,并且在血腦屏障功能維持和免疫耐受中發(fā)揮重要作用。此外,肥大細(xì)胞的主要參與超敏反應(yīng)和過敏反應(yīng)的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)。作為過敏反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞,肥大細(xì)胞分泌各種化學(xué)介質(zhì),包括組胺、細(xì)胞因子和趨化因子,并分泌新合成的花生四烯酸和各種蛋白質(zhì),引起信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致過敏反應(yīng)和過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。蛋白激酶通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵分子磷酸化水平參與體內(nèi)的多種生理病理。蛋白激酶信號(hào)的失調(diào)直接或間接導(dǎo)致多種人類疾病的產(chǎn)生。MST蛋白激酶尤其是MST1/2廣泛參與免疫調(diào)節(jié)。MST1富含于免疫器官,包括胸腺,脾臟和淋巴結(jié)等。MST1通過磷酸化和激活轉(zhuǎn)錄因子FOX01/3來(lái)保護(hù)幼稚T細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷,調(diào)節(jié)幼稚T細(xì)胞的增殖。然而,MST1激酶在過敏反應(yīng)中的作用尚未研究。本研課題研究MST1激酶在肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。臨床樣本研究顯示,哮喘患者外周血中MST1 mRNA水平高于健康和康復(fù)個(gè)體,并且IgE-BSA(FcεRI活化)可增加小鼠骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞(BMMCs)表達(dá)的MST1 mRNA水平。MST1在骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞(BMMCs)中缺失,增加FcεRI活化引起的組胺、炎性因子和趨化因子的釋放。并且MST1在RBL-2H3細(xì)胞系中敲低,也增強(qiáng)細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá),說明MST1負(fù)向調(diào)控肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,與野生型小鼠相比,MST1在小鼠體內(nèi)全敲或骨髓細(xì)胞敲除增強(qiáng)FcεRI活化介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MST1參與肥大細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能的調(diào)節(jié),可能為過敏性疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R593.1
【文章目錄】：
Acknowledgement
中文摘要
Abstract
Abbreviations
1 Introduction
2 Material and method
    2.1 Material
    2.2 Method
3 Results
    3.1 MST1 expression is significantly increased in asthma patients and FcεRI activatedBMMCs
        3.1.1 Bone marrow derived mast cells highly express MST1
        3.1.2 MST1 expression is significantly increased in asthma patients
        3.1.3 MST1 expression is significantly increased in FcεRI-activated mouse BMMCs
    3.2 MST1 does not affect IL3 dependent mast cell development
    3.3 MST1 negatively regulates FcεRI-mediated production of cytokines and chemokinesin BMMCS
    3.4 MST1 silencing can negatively regulate FcεRI-mediated production of cytokines andchemokines in RBL-2H3 cells
    3.5 MST1 deficiency increases FcεRI-mediated degranulation in BMMCS
    3.6 MST1 deficieney promotes FcεRI-mediated allergic reaction
        3.6.1 MST1 deficiency aggravates passive systemic anaphylaxis（PSA）in vivo in MST1KO mice
        3.6.2 Aggravated IgE-mediated allergic response in bone marrow cells deficient micereconstituted with MST1 KOBMMCs
    3.7 FcεRI-mediated cell signalling in MST1 KO BMMCs
4 Summary
5 Discussion
References
Review
    References

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本文編號(hào)：2857435