肥大細胞來源于骨髓中的造血祖細胞,然后遷移到外周組織并最終分化和成熟。肥大細胞主要定植于與外部環(huán)境接觸的組織,如皮膚、胃腸道和呼吸道等。肥大細胞廣泛參與血管生成,傷口愈合和對病原體的防御過程,并且在血腦屏障功能維持和免疫耐受中發(fā)揮重要作用。此外,肥大細胞的主要參與超敏反應和過敏反應的啟動和調節(jié)。作為過敏反應的主要效應細胞,肥大細胞分泌各種化學介質,包括組胺、細胞因子和趨化因子,并分泌新合成的花生四烯酸和各種蛋白質,引起信號級聯(lián)反應,導致過敏反應和過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。蛋白激酶通過調節(jié)細胞內信號轉導關鍵分子磷酸化水平參與體內的多種生理病理。蛋白激酶信號的失調直接或間接導致多種人類疾病的產生。MST蛋白激酶尤其是MST1/2廣泛參與免疫調節(jié)。MST1富含于免疫器官,包括胸腺,脾臟和淋巴結等。MST1通過磷酸化和激活轉錄因子FOX01/3來保護幼稚T細胞免受氧化應激損傷,調節(jié)幼稚T細胞的增殖。然而,MST1激酶在過敏反應中的作用尚未研究。本研課題研究MST1激酶在肥大細胞介導的過敏反應的調節(jié)作用。臨床樣本研究顯示,哮喘患者外周血中MST1 mRNA水平高于健康和康復個體,并且IgE-BSA(FcεRI活化)可增加小鼠骨髓來源的肥大細胞(BMMCs)表達的MST1 mRNA水平。MST1在骨髓來源的肥大細胞(BMMCs)中缺失,增加FcεRI活化引起的組胺、炎性因子和趨化因子的釋放。并且MST1在RBL-2H3細胞系中敲低,也增強細胞因子和趨化因子表達,說明MST1負向調控肥大細胞介導的過敏反應。進一步動物實驗顯示,與野生型小鼠相比,MST1在小鼠體內全敲或骨髓細胞敲除增強FcεRI活化介導的過敏反應。實驗結果表明MST1參與肥大細胞信號轉導和功能的調節(jié),可能為過敏性疾病的治療提供新的靶點。
【學位單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R593.1
【文章目錄】：
Acknowledgement
中文摘要
Abstract
Abbreviations
1 Introduction
2 Material and method
    2.1 Material
    2.2 Method
3 Results
    3.1 MST1 expression is significantly increased in asthma patients and FcεRI activatedBMMCs
        3.1.1 Bone marrow derived mast cells highly express MST1
        3.1.2 MST1 expression is significantly increased in asthma patients
        3.1.3 MST1 expression is significantly increased in FcεRI-activated mouse BMMCs
    3.2 MST1 does not affect IL3 dependent mast cell development
    3.3 MST1 negatively regulates FcεRI-mediated production of cytokines and chemokinesin BMMCS
    3.4 MST1 silencing can negatively regulate FcεRI-mediated production of cytokines andchemokines in RBL-2H3 cells
    3.5 MST1 deficiency increases FcεRI-mediated degranulation in BMMCS
    3.6 MST1 deficieney promotes FcεRI-mediated allergic reaction
        3.6.1 MST1 deficiency aggravates passive systemic anaphylaxis（PSA）in vivo in MST1KO mice
        3.6.2 Aggravated IgE-mediated allergic response in bone marrow cells deficient micereconstituted with MST1 KOBMMCs
    3.7 FcεRI-mediated cell signalling in MST1 KO BMMCs
4 Summary
5 Discussion
References
Review
    References

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本文編號：2857435