發(fā)布時(shí)間：2020-10-23 04:24

　　 研究背景 糖尿病及其并發(fā)癥是全球關(guān)注的重要難題。但是目前對(duì)于糖尿病的管理和監(jiān)測(cè)主要依賴血糖相關(guān)指標(biāo)。相同水平血糖的患者依然可能存在不同的結(jié)局。補(bǔ)體C3的異常表達(dá)與激活是和糖尿病發(fā)生、發(fā)展最密切的指標(biāo)之一,且在糖尿病患者中補(bǔ)體C3會(huì)在血清中形成特異性復(fù)合物。然而目前臨床上缺少補(bǔ)體C3糖尿病相關(guān)活化的指標(biāo)。研究目的 1.研究糖尿病相關(guān)C3復(fù)合物和糖尿病各項(xiàng)指標(biāo)關(guān)系,評(píng)價(jià)其應(yīng)用可能;2.建立補(bǔ)體C3酶促糖基化鑒定方法,分析其與糖尿病各項(xiàng)指標(biāo)關(guān)聯(lián)。研究方法 本文納入了既往北京協(xié)和醫(yī)院的兩項(xiàng)病例對(duì)照研究的樣本進(jìn)行研究。1)第一及第二部分:用Native-PAGE分離患者血清中的糖尿病相關(guān)C3復(fù)合物(T1及T2),用線性回歸等統(tǒng)計(jì)方式研究其與糖尿病各項(xiàng)指標(biāo)關(guān)系;用ROC曲線分析其用于鑒別各類型糖尿病的關(guān)系;用介導(dǎo)分析研究復(fù)合物所反映的C3激活在BMI升高所導(dǎo)致的胰島素抵抗中的作用。2)第三部分:用SDS-PAGE分離補(bǔ)體C3β,用g-C3N4富集補(bǔ)體C3β的糖肽并進(jìn)行分析。研究結(jié)果 1)1型糖尿病(T1D)、2型糖尿病(T2D)患者的血糖指標(biāo)及炎癥指標(biāo)顯著高于MODY2及健康對(duì)照。MODY2與對(duì)照的炎癥狀態(tài)無(wú)明顯差異。在矯正年齡、性別、BMI后,糖尿病相關(guān)C3復(fù)合物中的T2含量比例(T2%)顯著與胰島素抵抗、血糖指標(biāo)負(fù)線性相關(guān)(p均10-3),而T2%與血糖指標(biāo)的關(guān)系建立在和胰島素抵抗的相關(guān)性上;2)ROC分析提示T2%可很好區(qū)分T2D與MODY2或健康人群區(qū)(p均≤0.001)。邏輯回歸提示:矯正年齡、性別、BMI和HbA1c時(shí),T2%仍對(duì)區(qū)分T2D和MODY2有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3)介導(dǎo)分析顯示,矯正年齡、性別后,T2%的下降顯著介導(dǎo)了 35%BMI和胰島素抵抗的關(guān)系(p=0.024);4)本實(shí)驗(yàn)建立的C3糖基化測(cè)定方法可以相對(duì)穩(wěn)定測(cè)定峰度較高的11種糖型;5)在矯正年齡、性別時(shí),C3β鏈上G4,G10和G11的上調(diào)與更高的血糖水平、胰島素抵抗顯著相關(guān)。結(jié)論:我們首次發(fā)現(xiàn)由補(bǔ)體C3構(gòu)成的一種復(fù)合物可以很好評(píng)估非T1D患者的胰島素抵抗情況。這種復(fù)合物含量的改變?cè)贐MI升高所致的胰島素抵抗中起到了重要作用。本文所闡述的C3糖基化測(cè)定方法適合測(cè)定C3修飾峰度較高的糖型。C3β鏈上糖基化修飾的改變?cè)谔悄虿≈邪l(fā)揮重要作用。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R587.1
【部分圖文】：

及正常對(duì)照。血脂方面，Ｔ２Ｄ患者ＬＤＬ，?ＨＤＬ，?ＴＣ，?ＴＧ均顯著高于其余各組，而??余各組無(wú)明顯差異。胰島素抵抗方面，Ｔ２Ｄ胰島素抵抗較其他嚴(yán)重。??復(fù)合物分離方面，該方法可以有效分離Ｔ１和Ｔ２?（圖１－１所示），經(jīng)過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化??后，ＬｎＴｌ在Ｔ１Ｄ患者中最高，Ｔ２Ｄ和ＭＯＤＹ２患者間無(wú)顯著差別，而最低是健康??對(duì)照。ＬｎＴ２定量上，Ｔ１Ｄ患者要顯著高于其余患者，ＭＯＤＹ２患者和健康對(duì)照者最??低且無(wú)顯著差異。兩復(fù)合物相對(duì)定量上，ＬｎＴ２％在Ｔ２Ｄ患者中最高，其余各糖尿病??類型無(wú)顯著差異。??１７??

根據(jù)表１－１結(jié)果，Ｔ２以及Ｔ２％在ＭＯＤＹ２以及健康人群之間無(wú)明顯差異，但??在Ｔ２Ｄ患者中水平明顯降低。因此，用ＲＯＣ曲線分析Ｔ２％在鑒別這幾種疾病狀態(tài)??的能力（圖１－２）。Ｔ２％可以很好的將Ｔ２Ｄ患者和健康對(duì)照區(qū)別開(kāi)來(lái)（ＡＵＣ?＝?０．８９９??±０．０４９，?ｐ?＝?２．９Ｘ?１（Ｔ５）也可以將?Ｔ２Ｄ?和?ＭＯＤＹ２?患者鑒別開(kāi)來(lái)（ＡＵＣ?＝?０．７６５土??０．０７４，?ｐ?＝?０．００１）。考慮Ｔ２％用于鑒別Ｔ２Ｄ與ＭＯＤＹ２時(shí)可能受血糖影響，故我們??用邏輯回歸（Ｔ２Ｄ定義為１，?ＭＯＤＹ２定義為０）分析Ｔ２％是否有獨(dú)立鑒別價(jià)值。??結(jié)果提示矯正年齡、性別、ＢＭＩ、ＨｂＡｌｃ時(shí)，Ｔ２％仍有顯著鑒別價(jià)值（ｐ?＝?－６．７２２土??３．１３６，?ｐ?＝?０．０３２）。??２１??

３．２?ＢＭＩ、血脂指標(biāo)、胰島素敏感性以及炎癥指標(biāo)之間的關(guān)系??我們用多元線性回歸評(píng)價(jià)ＢＭＩ與血脂相關(guān)指標(biāo)、胰島素敏感性以及炎癥指標(biāo)??的關(guān)系（圖２－１）。我們發(fā)現(xiàn)在矯正年齡、性別后，ＢＭＩ和ＴＧ、ＬＤＬ、ＨＤＬ顯著相??關(guān)（ｐ＜０．０５），但與ＴＣ以及血糖指標(biāo)（ＨｂＡｌｃ，ＧＡ）無(wú)明顯相關(guān)性（ｐ＞０．０５）。??但和炎癥指標(biāo)，即ＬｎＴ２％，ＣＲＰ顯著相關(guān)。更高的ＢＭＩ會(huì)導(dǎo)致Ｔ２復(fù)合物比例的下??降（Ｐ?＝?－０．０２７±０．０１０，?ｐ?＝?０．００９），ＣＲＰ?的上升（｜３?＝?０．２１７±０＿０４７，?ｐ?＝?２．３０Ｘ１０＇??５）。胰島素敏感性方面，ＢＭＩ高的受試者胰島素敏感性顯著下降（Ｐ?＝?－０．０６４±０．０１８，??ｐ?＝?７．１８Ｘ１ＣＴ４）。當(dāng)去除ＭＯＤＹ２患者時(shí)，ＢＭＩ仍與ＣＲＰ、Ｔ２％以及ＣＰＩＳ顯著相??關(guān)。??ＬｎＴ２％－?※※屯???ＣＲＰ－??ＬｎＣＰＩＳ－?※※※＾＾??ＨＤＬ－?噸??ＬＤＬ－??ＴＣ－??ＴＧ－??ＦＢＧ－?１￣—｜?１??ＨｂＡｌｃ－?Ｉ￣￣￣Ｉ??ＧＡ－?Ｉ?」??ｉ??Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??＃?＾?＾?。卜??線性回歸系數(shù)??圖２－ｌ．ＢＭＩ與血脂指標(biāo)、血糖指標(biāo)、胰島素敏感性以及炎性指標(biāo)的線性相關(guān)性。上??圖顯示了矯正年齡、性別時(shí)，ＢＭＩ與血脂指標(biāo)（ＴＣ，ＴＧ，ＬＤＬ，ＨＤＬ?）、血糖指標(biāo)（ＨｂＡｌ?ｃ，??ＧＡ）、胰島素敏感性指標(biāo)（ＬｎＣＰＩＳ）以及炎癥指標(biāo)（ＣＲＰ、ＬｎＴ２％）的線性回歸結(jié)??２７??
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