目的:通過(guò)建立單中心及多中心原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)肺間質(zhì)病變(pSS-ILD)研究隊(duì)列,探討pSS-ILD的基線特征、危險(xiǎn)因素、生存情況、預(yù)后因素。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)手段,篩選pSS-ILD和pSS相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(pSS-PAH)的新型抗體標(biāo)志物。方法:臨床研究方面,回顧性收集北京協(xié)和醫(yī)院和全國(guó)27家結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變(CTD-ILD)診治中心確診的pSS-ILD患者的基線和隨訪資料。入組標(biāo)準(zhǔn)為滿足原發(fā)病診斷,胸部高分辨CT(HRCT)證實(shí)ILD存在,并完善肺功能評(píng)估。首先進(jìn)行單中心和多中心pSS-ILD隊(duì)列的橫斷面疾病基線特征描述。進(jìn)一步納入同期入組干燥綜合征直報(bào)項(xiàng)目(SICCA)數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)重要臟器受累的pSS患者(pSS-non-ILD)作為對(duì)照組進(jìn)行病例對(duì)照研究。通過(guò)Logistic回歸分析,尋找ILD在pSS患者中的患病危險(xiǎn)因素。以全因死亡作為主要臨床終點(diǎn),ILD病情惡化作為次要臨床終點(diǎn),進(jìn)行預(yù)后研究,繪制Kaplan-Meier曲線描述多中心pSS-ILD隊(duì)列患者生存情況和ILD病情轉(zhuǎn)歸情況。通過(guò)Cox回歸分析尋找預(yù)后因素。基礎(chǔ)研究方面,通過(guò)HuProtTM人類全蛋白質(zhì)組芯片,對(duì)比無(wú)肺部受累的pSS患者中血清抗體譜表達(dá)水平,初步篩選pSS-ILD和pSS-PAH潛在的的特異性高響應(yīng)抗體標(biāo)志物。結(jié)果:臨床研究部分:單中心pSS-ILD隊(duì)列研究共納入59例患者,多中心pSS-ILD隊(duì)列研究共納入258例患者。1)基線特征描述:單中心及多中心pSS-ILD隊(duì)列中女性占比分別為94.9%和88.8%。基線年齡分別為58.3 ±10.2歲和60.1 ±10.6歲。分別有44.1%和46.5%的患者以ILD為pSS的首發(fā)表現(xiàn)。最常見(jiàn)的影像學(xué)分型均為非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP),占比分別為50.8%和50.0%。用力肺活量百分比(FVC%)分別為86.7 ±20.2%和77.3 ±18.6%�；�糖皮質(zhì)激素使用率分別為76.3%和65.5%�；�抗肺纖維化藥物使用率分別為5.1%和3.1%。2)危險(xiǎn)因素研究:男性(OR 2.451,95%CI 1.153-5.059,p = 0.005)、年齡(OR 1.064,95%CI 1.045-1.084,p＜0.001)、C 反應(yīng)蛋白(OR 1.017,95%CI 1.005-1.029,p=0.004)和抗 Ro-52 抗體陽(yáng)性(OR 2.516,95%CI 1.457-4.343,p ＜0.001)為 pSS 患者發(fā)生ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3)生存分析:排除生存信息不完整的患者,多中心pSS-ILD隊(duì)列共237人進(jìn)入生存分析。共18例患者死亡,占比7.6%。pSS-ILD患者1-,3-,5-年生存率分別為98.1%,93.6%和87.6%。4)死亡預(yù)后因素:多中心pSS-ILD隊(duì)列患者獨(dú)立死亡預(yù)后因素為男性(HR 9.076,95CI 1.514-54.424,p=0.016)、高齡(HR 1.332,95%CI 1.093-1.363,p0.001)和一氧化碳彌散量百分比(DLCO/pred%)500%(HR 9.007,95%CI 1.446-56.098,p = 0.001)。5)ILD 病情惡化情況:排除隨訪和肺功能評(píng)估信息不完整的患者,多中心pSS-ILD隊(duì)列共32人進(jìn)入ILD病情惡化預(yù)后分析。共7人達(dá)到ILD惡化標(biāo)準(zhǔn),占比21.9%。1-,3-,5-年未惡化率分別為88.4%,64.9%和32.5%。6)ILD惡化危險(xiǎn)因素:出現(xiàn)肺爆裂音(HR 13.322,95%CI 2.395-74.122,p = 0.003)。基礎(chǔ)研究部分:納入 pSS-ILD 14 例,pSS-PAH 14例,pSS 12例。初步篩選得到pSS-ILD相對(duì)pSS特異性高響應(yīng)抗體標(biāo)志物83個(gè),其中優(yōu)先級(jí)51個(gè),次級(jí)32個(gè)。篩選得到pSS-PAH相對(duì)pSS的特異性高響應(yīng)抗體標(biāo)志物4個(gè)。結(jié)論:本研究建立了目前世界范圍內(nèi)最大的pSS-ILD單病種研究隊(duì)列,獲得中國(guó)pSS-ILD患者的基線臨床特征和患病危險(xiǎn)因素,提示應(yīng)針對(duì)具有ILD高危因素的患者(男性、高齡、ESR升高、抗Ro-52抗體陽(yáng)性)進(jìn)行ILD相關(guān)臨床表現(xiàn)、肺功能和影像學(xué)的監(jiān)測(cè)與篩查,實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷,改善患者臨床預(yù)后。研究進(jìn)一步獲得pSS-ILD患者的1-,3-,5-年生存率和死亡預(yù)后因素,提示具有預(yù)后不良因素(男性、高齡、DLCO/pred%50%)的患者應(yīng)早期進(jìn)行嚴(yán)密的病情觀察和強(qiáng)化治療,以期改善患者預(yù)后。完成pSS-ILD和pSS-PAH人類全蛋白質(zhì)組芯片的初步篩選,候選蛋白可在擴(kuò)大樣本量后開展驗(yàn)證工作。本研究為識(shí)別高危pSS-ILD患者、早期診斷、預(yù)后評(píng)估和新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供了研究證據(jù)。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R593.2;R563
【部分圖文】：

圖２單中心及多中心橫斷面研宄患者入組流程圖??多中心基線隊(duì)列納入２５８例患者，女性２２９例，占總例數(shù)８８．８％，基線年齡６０．１?±１０．６歲，基線ｐＳＳ病程（自ｐＳＳ確診至入組時(shí)間）為６．４（０．１，３２９．７）月，??基線ＩＬＤ病程（自ＩＬＤ確診至入組時(shí)間）為１．２（０，?１９０）月。共１２０例患者以ＩＬＤ首發(fā)表現(xiàn)，占總例數(shù)４６．５％。８．３％患者有吸煙史。（表１）??

表２１多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸危險(xiǎn)因素分析???ｐｊｆｉ?ＯＲ?９５％ＣＩ?下限?９５％ＣＩ?上限??男性?０．０１９＊?２．４５１?１．１５３?５．０５９??年齡，年?＜０．００１＊?１．０６４?１．０４５?１．０８４??猖獗齒?０．３１０?１．２９０?０．７８９?２．１１０??白細(xì)胞減少?０．０５１?０．４５４?０．２０６?１．００１??ＩｇＧ?升高?０．８９５?１．０２９?０．６７６?１．０３１??抗?ＳＳＡ?抗體陽(yáng)性?０．３６６?０．７７２?０．４２６?１．４０２??抗?ＳＳＢ?抗體陽(yáng)性?０．０６７?０．６５２?０．４１３?１．０３１??抗?Ｒｏ－５２?抗體陽(yáng)性?＜０．００１＊?２．５１６?１．４５７?４．３４３??ＣＲＰ?０．００１＊?１．０１６?１．００６?１．０２６???

ｏ．?ａｔ?ｒｉｓｋ?２３７?１７２?１１５?８３?５８?４１??多中心ｐＳＳ－ＩＬＤ患者生存函數(shù)Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ分析結(jié)果??ＳＳ－ＩＬＤ研宄隊(duì)列進(jìn)行死亡預(yù)后因素的單因素Ｃ發(fā)病年齡晚，有吸煙史，基線ＥＳＳＤＡＩ＞１０分，的死亡預(yù)后因素。在ｐＳＳ相關(guān)臟器受累、自
【參考文獻(xiàn)】

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1 石宇紅;周潤(rùn)華;莫漢有;許佳;;145例原發(fā)性干燥綜合征肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素分析[J];重慶醫(yī)學(xué);2012年11期

2 安媛;張學(xué)武;何菁;栗占國(guó);;原發(fā)性干燥綜合征發(fā)生肺間質(zhì)病變后的臨床特點(diǎn)分析[J];中華風(fēng)濕病學(xué)雜志;2009年02期

本文編號(hào)：2840108