第一部分早發(fā)2型糖尿病患者胰島β細胞功能研究研究背景目前,糖尿病已成為嚴重危害全球的健康問題,糖尿病發(fā)病率不斷上升,2015年世界糖尿病患者人數(shù)為4.15億,2040年將會達到6.42億,2015年有500萬人死于糖尿病。根據(jù)2010年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)統(tǒng)計,25-79歲之間人群中,約有7%的人罹患糖尿病,2030年將會上升到8%。在社會經(jīng)濟迅速發(fā)展的發(fā)展中國家和地區(qū),特別是亞洲,早發(fā)2型糖尿病(EOD)已成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。近期,我國一項全國性的調(diào)查研究表明,18-39歲人群中,糖尿病及糖尿病前期的發(fā)病率高達45%。90%以上的糖尿病人是2型糖尿病(T2DM),2型糖尿病患者存在胰島素抵抗和胰島β細胞功能降低。以往普遍認為胰島素抵抗是2型糖尿病主要的病理生理特征,胰島β細胞不能代償時,才會發(fā)生2型糖尿病。從Butler等報道消瘦和肥胖的2型糖尿病患者均存在胰島β細胞減少后,大量研究證實在2型糖尿病發(fā)病進程中,胰島β細胞功能受損要早于胰島素抵抗,由糖耐量受損發(fā)展到2型糖尿病的過程中,胰島β細胞功能受損發(fā)揮關(guān)鍵性作用,2型糖尿病是一種以胰島β細胞功能持續(xù)喪失為特征的進行性疾病,但胰島β細胞功能衰竭的發(fā)生機制尚未完全了解。研究證實肥胖的非糖尿病患者,高血脂對胰島素分泌有抑制作用,表明在2型糖尿病發(fā)生之前,營養(yǎng)物質(zhì)過剩、血脂升高及游離脂肪酸增加,會損害胰島β細胞分泌胰島素的功能,誘發(fā)2型糖尿病。因此,脂毒性并不局限于2型糖尿病的晚期,可能在早期疾病發(fā)生過程中已經(jīng)發(fā)揮重要作用,伴隨著胰島素抵抗,如肥胖,機體通過胰島β細胞增生、增加胰島素合成及分泌等代償機制,胰島素分泌量通常會增加2到3倍,維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。然而,組織學研究發(fā)現(xiàn)肥胖的非糖尿病者胰島β細胞量僅增加0%-50%,表明每個β細胞胰島素分泌量增加,即運細胞超負荷,當β細胞不能繼續(xù)代償時,血糖升高。高血糖和脂肪酸會影響胰島β細胞功能,體外試驗證實,離體胰島或胰島素分泌細胞在高脂肪酸和葡萄糖長時間作用下,胰島素分泌受到抑制,基因表達受損,通過凋亡引起β細胞死亡。糖尿病合并的代謝異�？梢l(fā)機體一系列的反應(yīng),造成微血管循環(huán)障礙、內(nèi)皮功能損傷和內(nèi)皮細胞凋亡,這可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病等糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ),并且與非糖尿病人群相比,糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的危險性增加了 2-4倍。早發(fā)T2DM(EOD)患者暴露于高血糖的時間遠遠長于晚發(fā)T2DM(LOD),因而并發(fā)癥的發(fā)生率增加,且病程進展較快,易合并多種代謝紊亂,胰島β細胞功衰竭較早。胰高血糖素C肽激發(fā)試驗(GST)是臨床上常用的測定胰島β細胞功能的試驗。胰島β細胞以等分子量的形式分泌C肽和胰島素。在體內(nèi),C肽的半衰期為20-30分鐘,而胰島素僅3-5分鐘,且C肽不受外源性胰島素的影響,因此測定外周血C肽濃度是評估胰島β細胞功能的較好方法�；谝陨涎芯勘尘�,本課題從早發(fā)2 糖尿病著手,對比分析早發(fā)T2DM和晚發(fā)T2DM的臨床特點,應(yīng)用胰高血糖素C肽激發(fā)試驗評價胰島β細胞功能,隨訪3年,觀察胰島β細胞功能演變及影響因素,為早發(fā)2型糖尿病的治療提供依據(jù)。目的研究早發(fā)2型糖尿病患者臨床特點,應(yīng)用胰高血糖素C肽激發(fā)試驗評價EOD組、LOD組胰島β細胞功能,隨訪3年,分析兩組患者胰島β細胞功能變化和影響因素,為早發(fā)2型糖尿病干預治療提供依據(jù)。方法以2003年至2009年期間,復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科招募的103例2型糖尿病患者為研究對象,其中EOD患者48例,LOD患者55例,符合1999年WHO診斷2型糖尿病的標準,病程≤5年,均采用飲食控制基礎(chǔ)上口服降糖藥物治療。入選時患者進行常規(guī)查體,包含身高、體重、腰圍、臀圍、靜息血壓,留取患者空腹靜脈血用以檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-c)、低密度脂蛋白(LDL-c)、甘油三酯(TG)、胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)和胰島素抗體(IAA)、空腹C肽(CPRO);胰高血糖素C肽激發(fā)試驗是靜脈注射1mg胰高血糖素6分鐘時,采血測定C肽(CPR6)。在研究開始時記錄WHR、BMI、FPG、TC、LDL-c、HDL-c、TG、CPRO、CPR6的基線數(shù)據(jù),每年隨訪一次,記錄上述數(shù)據(jù),共隨訪3年。結(jié)果1、EOD組基線收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體重指數(shù)(BMI)、CPRO及CPR6水平均低于LOD組,而HbA1c和TG水平高于LOD組(均P0.01)。2、同基線相比,無論是EOD組還是LOD組,CPRO、CPR6和TG水平在第12個月、24個月及36個月均下降。EOD組基線HbA1c、CPRO、CPR6水平分別是10.88±2.32%,1.72±0.76 nmol/L、2.96±1.67 nmol/L,隨訪三年 HbA1c、CPRO、CPR6 分別下降至 8.39±1.67%,1.45±0.64nmol/L 和 2.44±0.84nmol/L,呈下降趨勢(P0.01);LOD組HbA1c、CPRO、CPR6的基線數(shù)值分別是9.83±1.46%,2.89±1.19 nmol/l 和 6.66±2.43 nmol/l,三年后 HbA1c、CPRO、CPR6 分別下降至8.29±1.31%,2.16±0.86 nmol/l和5.20±1.56 nmol/l,亦呈現(xiàn)下降趨勢(P0.01)。3、CPRO或CPR6的減少程度50%被視為胰島β細胞功能減退的標準。EOD組14名患者(29.17%)、LOD組6名患者(10.91%)胰島β細胞功能減退,兩組存在顯著差異(P0.05)。4、Pearson相關(guān)分析顯示,隨訪3年后,EOD組CPRO與腰臀比(WHR)、HbA1c呈正相關(guān)(P0.01);LOD組CPRO與BMI呈正相關(guān)(P0.05)。結(jié)論 基線水平EOD組HbA1c和TG升高,經(jīng)過3年隨訪,同LOD患者相比,EOD患者胰島β細胞功能減退更明顯,胰島β細胞功能下降與HbA1c、WHR正相關(guān),提示EOD治療過程中,糾正血糖、血脂紊亂,改善胰島素抵抗,保護胰島β細胞功能的重要意義。第二部分血管生成素樣蛋白4與胰島素抵抗及冠心病關(guān)系的研究研究背景冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,簡稱冠心病(Coronary artery disease,CAD),是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化,進而導致冠狀動脈管腔狹窄及閉塞,引起冠脈所供應(yīng)的心肌細胞缺血缺氧甚至壞死進而導致的心臟病。目前,普遍認為動脈粥樣硬化是多種復雜因素共同作用的結(jié)果。在動脈粥樣硬化早期,單核細胞通過損傷的內(nèi)皮間隙,介導脂質(zhì)發(fā)生氧化修飾,吞噬滲入血管內(nèi)皮下的脂質(zhì),導致細胞內(nèi)脂質(zhì)的堆積,進而形成泡沫細胞,是動脈粥樣硬化斑塊中出現(xiàn)的特征性的病理細胞。CAD發(fā)病率日益增高,并且發(fā)病年齡趨于低齡化,因此,CAD的防治刻不容緩。血管生成素樣蛋白4(Angiopoietin-likeprotein4,ANGPTL4)是近年發(fā)現(xiàn)的一種具有多功能的信號蛋白,ANGPTL4是脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase,LPL)的抑制劑,通過對LPL的抑制作用減少脂質(zhì)的吸收,進而減少泡沫細胞的形成。研究表明,ANGPTL4在糖脂代謝中起重要作用。目的本研究中,我們測定血清ANGPTL4水平,以冠狀動脈造影作為診斷冠心病的金標準,以穩(wěn)態(tài)模型評估法的胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)作為評估胰島素抵抗的指數(shù),研究血清ANGPTL4與胰島素抵抗、冠心病及冠狀動脈病變支數(shù)的關(guān)系。方法1.選擇2014年2月—2014年9月在煙臺毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科住院并行冠脈造影的336例(男229例,女性107例)非糖尿病患者作為研究對象,平均年齡(60.7±7.6)歲。排除標準如下:1.既往有心肌梗死、冠狀動脈介入治療;2.心臟瓣膜病;3.心功能不全;4.嚴重的肝腎疾病;5.甲狀腺功能減退或亢進;6.惡性腫瘤患者;7.血液系統(tǒng)疾病;8.應(yīng)用激素類藥物或降脂治療;9.近期手術(shù)或創(chuàng)傷史。所有研究對象均簽署知情同意書,該研究由煙臺毓璜頂醫(yī)院倫理委員會批準。2.冠狀動脈造影均用Judkins方法進行,基于左主干、3條心外膜下冠狀動脈及其大分支最大狹窄直徑≥50%即可診斷為冠心病。根據(jù)病變支數(shù),分為單支病變、雙支病變及多支病變。3.測量所有研究對象的身高、體重、腰圍、血壓等人體學參數(shù),并計算體重指數(shù)(BMI),抽取研究對象入院后次日清晨(空腹8h以上)靜脈血保存于-80°冰箱中待測定ANGPTL4水平,同時測定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-c)、低密度脂蛋白(LDL-c)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平。計算穩(wěn)態(tài)模型評估法的基礎(chǔ)胰島素抵抗指數(shù)。4.應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差(x±SD)表示,計數(shù)資料以百分率(%)表示。CAD組及非CAD組的組間比較采用非配對樣本的t檢驗(計數(shù)資料)及χ2檢驗(計數(shù)資料)。ANGPTL4與其他代謝參數(shù)的關(guān)系采用相關(guān)分析。多元逐步回歸模型分析影響ANGPTL4及胰島素抵抗的因素,Logistic回歸模型分析ANGPTL4與CAD的關(guān)系。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1.血清ANGPTL4水平無性別差異。CAD組FPG、CRP、吸煙頻率高于非CAD者(P0.05),而ANGPTL4(29.54±7.67 比 33.17±8.72,P0.001)、HDL-c水平低于非CAD組(P0.05)。此外,單支病變及多支病變的患者血清ANGPTL4水平均低于非CAD者,而單支病變及多支病變者血清ANGPTL4水平無統(tǒng)計學差異。2.簡單相關(guān)分析顯示,ANGPTL4 與 BMI、CRP、FINS、HOMA-IR、LDL-c負相關(guān),與HDL-c正相關(guān)。3.以ANGPTL4為應(yīng)變量進行多元逐步回歸分析,校正性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-c、LDL-c、HOMA-IR、CRP、吸煙,ANGPTL4與 CRP、HOMA-IR、BMI 獨立相關(guān)。4.以有無CAD為應(yīng)變量進行Logistic回歸分析,校正性別、年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-c、LDL-c、HOMA-IR、CRP、吸煙、ANGPTL4。結(jié)果顯示,ANGPTL4與CAD獨立負相關(guān),CRP及性別與CAD獨立正相關(guān)。結(jié)論本研究首次提供了臨床證據(jù)證實在非糖尿病人群中,胰島素抵抗是血清ANGPTL4水平的獨立危險因素,血清ANGPTL4水平降低與CAD及病變支數(shù)密切相關(guān),且這種關(guān)系獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素,提示ANGPTL4降低可能參與了CAD發(fā)生及發(fā)展的過程。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R587.1
【部分圖文】：

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本文編號：2839673