目的:以藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR1、MRP1和BCRP為研究對(duì)象,探討高原低氧特殊環(huán)境對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響,初步闡明高原低氧環(huán)境中機(jī)體對(duì)藥物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,并對(duì)高原地區(qū)臨床合理用藥提供理論依據(jù)。方法:平原(陜西省西安市)SD大鼠隨機(jī)分成七組,分別為平原對(duì)照組(Plain,P,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、急性中海拔缺氧組(Acute moderate altitude hypoxia,AMH,青海省共和縣,平原大鼠急進(jìn)后生活1天,2 900 m,PaO_2:15.1kPa)、慢性中海拔缺氧組(Chronic moderate altitude hypoxia,CMH,青海省共和縣,平原大鼠急進(jìn)后生活40天,2 900 m,PaO_2:15.1 kPa)、急性高海拔缺氧組(Acute high altitude hypoxia,AHH,青海省果洛州花石峽鎮(zhèn),平原大鼠急進(jìn)后生活1天,4 200 m,PaO_2:12.4 kPa)、慢性高海拔缺氧組(Chronic high altitude hypoxia,CHH,青海省果洛州花石峽鎮(zhèn),平原大鼠急進(jìn)后生活40天,4 200 m,PaO_2:12.4 kPa)、中海拔慢性缺氧返回西寧組(Chronic middle altitude hypoxia group returned to Xining,CMH-XN,西寧,平原大鼠急進(jìn)青海省共和縣生活40天后回到西寧適應(yīng)7天,2 200 m,PaO_2:17.1 kPa)和高海拔慢性缺氧返回西寧組(Chronic high altitude hypoxia group returned to Xining,CHH-XN,西寧,平原大鼠急進(jìn)青海省果洛州花石峽鎮(zhèn)生活40天后回到西寧適應(yīng)7天,2 200 m,PaO_2:17.1 kPa)。測(cè)定了高原低氧條件下大鼠生理指標(biāo)ScO_2、HGB、RBC、WBC、BIL、ALB等的變化。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定各組大鼠MDR1、MRP1和BCRP的蛋白表達(dá)變化,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-PCR)法測(cè)定各組大鼠MDR1、MRP1和BCRP的mRNA相對(duì)表達(dá)的變化。低壓氧艙模擬高原低氧環(huán)境,研究MDR1、MRP1和BCRP特異性底物腸吸收的變化。平原(陜西省西安市)SD大鼠隨機(jī)分為四組,分別為對(duì)照組(Control,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、陽(yáng)性對(duì)照組(Positive,西安市,400 m,PaO_2:20 kPa)、急性缺氧組(Acute hypoxia group,平原組大鼠在西寧市低壓氧艙生活4天,5 000 m,Pa O_2:10.4 kPa)和慢性缺氧組(Chronic hypoxia group,平原組大鼠在西寧市低壓氧艙生活28天,5000 m,PaO_2:10.4 kPa)。采用大鼠在體空腸灌流法,分別測(cè)定MDR1、MRP1和BCRP的特異性底物在小腸的吸收情況,初步評(píng)價(jià)高原低氧對(duì)腸道藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響。結(jié)果:與平原對(duì)照組相比,AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組ScO_2分別顯著降低11.0%、8.8%、14.9%、12.4%、7.4%和7.3%(P0.05);HGB水平分別顯著增加10.8%、16.9%、15.5%、32.6%、15.8%和20.5%(P0.05);RBC分別顯著增加22.5%、27.6%、29.2%、33.6%、22.2%和25.6%(P0.05);CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組BIL分別顯著增加5.2%、4.7%、12.4%、6.4%和9.9%(P0.05),AMH組無(wú)顯著性變化;其中ALB和WBC均無(wú)顯著性變化。與平原對(duì)照組相比,大鼠MDR1的蛋白表達(dá)在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組分別顯著降低16.3%、27.3%、27.3%、33.1%、39.0%和41.3%(P0.05),MDR1的mRNA表達(dá)分別顯著降低33.0%、34.0%、48.1%、47.2%、48.1%和52.8%(P0.05);與平原對(duì)照組相比,大鼠MRP1的蛋白表達(dá)在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組分別顯著降低19.4%、31.7%、34.0%、50.9%、52.0%和56.0%(P0.05),MRP1的mRNA表達(dá)分別顯著降低18.9%、23.4%、36.9%、30.6%、27.0%和29.7%(P0.05);與平原對(duì)照組相比,大鼠BCRP的蛋白表達(dá)在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組分別顯著降低25.9%、38.6%、37.0%、54.1%、53.1%和66.8%(P0.05),BCRP的mRNA表達(dá)分別顯著降低14.8%、34.8%、44.3%、40.9%、51.3%和43.5%(P0.05)。與對(duì)照組相比,急性缺氧組和慢性缺氧組MDR1底物的滲透系數(shù)分別顯著增加95.5%和168.7%(P0.05),急性缺氧組和慢性缺氧組MRP1底物的滲透系數(shù)分別顯著增加160.0%和235.5%(P0.05),急性缺氧組和慢性缺氧組BCRP底物的滲透系數(shù)分別顯著增加59.3%和128.1%(P0.05),底物的吸收速率常數(shù)明顯升高,可能是在低氧條件下三個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)各自特異性底物的外排減少,腸道吸收增多。結(jié)論:高原低氧對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體有一定的影響,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體MDR1、MRP1和BCRP的蛋白和mRNA表達(dá)均顯著降低,特異性底物的吸收速率常數(shù)和滲透系數(shù)分別顯著升高,可能導(dǎo)致MDR1、MRP1和BCRP的底物外排減少,腸道吸收增多。
【學(xué)位單位】：青海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R594.3
【部分圖文】：

102.2 結(jié)果大鼠主要生理指標(biāo)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2.1和圖2.1，結(jié)果顯示，與P組相比，ScO2的值在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組分別下降了11.0%、8.8%、14.9%、12.4%、7.4%和7.3%；與P組相比，HGB水平在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組分別顯著上升了10.8%、16.9%、15.5%、32.6%、15.8%和20.5%；與P組相比，在AMH、CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN組中RBC分別顯著增加了22.5%、27.6%、29.2%、33.6%、22.2%和25.6%；與P組相比，在CMH、AHH、CHH、CMH-XN和CHH-XN中BIL分別顯著增加了5.2%、4.7%、12.4%、6.4%和9.9%；其中ALB和WBC均無(wú)顯著性變化。表 2.1 高原低氧對(duì)大鼠生理指標(biāo)的影響Tab.2.1 Effects of hypoxia on parameters in ratsparametersScO2(%)RBC(1012/ L)WBC(109/ L)HGB(g / L)ALB(g / L)BIL(μmol / L)P 97.3 ± 5.62 7.61 ± 0.34 7.66 ± 0.43 160.22 ± 9.65 40.12 ± 3.39 2.33 ± 0.04AMH 86.6 ± 4.33* 9.32 ± 0.54* 7.70 ± 0.52 177.53 ± 7.88* 44.41 ± 5.26 2.38 ± 0.14CMH 88.7 ± 2.12* 9.71 ± 0.54* 8.02 ± 0.23 187.27 ± 11.02* 44.58 ± 2.32 2.45 ± 0.11*AHH 82.8 ± 2.44* 9.83 ± 0.84* 7.95 ± 0.45 185.00 ± 10.24* 39.87 ± 2.54 2.44 ± 0.08*CHH 85.2 ± 1.59* 10.17 ± 0.58* 7.44 ± 0.64 212.42 ± 10.98* 42.55 ± 3.10 2.62 ± 0.10*CMH-XN 90.1 ± 4.88* 9.30 ± 0.32* 7.85 ± 0.42 185.57 ± 6.88* 45.66 ± 2.45 2.48 ± 0.09*CHH-XN 90.2 ± 3.65* 9.56 ± 0.72* 7.65 ± 0.56 193.00 ± 12.65* 41.65 ± 3.33 2.56 ± 0.12*注：*：與平原對(duì)照組相比較，P < 0.05. P：平原對(duì)照組，AMH：急性中海拔缺氧組

17圖3.1 高原低氧對(duì)大鼠MDR1、MRP1和BCRP蛋白表達(dá)的影響結(jié)果（ng/g, x ± s, n=10）Fig.3.1 Effects of hypoxia on the protein expression of MDR1, MRP1 and BCRP (ng/g, x± s, n = 10)注：*：與平原對(duì)照組相比較，P < 0.05. P：平原對(duì)照組，AMH：急性中海拔缺氧組，CMH：慢性中海拔缺氧組，AHH：急性高海拔缺氧組，CHH：慢性高海拔缺氧組，CMH-XN：中度海拔慢性缺氧返回西寧組，CHH-XN：高度海拔慢性缺氧返回西寧組。3.3 討論制備肝臟微粒體必須充分研磨

Tab.4.3 Primer sequences4.2 結(jié)果大鼠MDR1、MRP1和BCRP的mRNA表達(dá)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4.4和圖4.1，研究結(jié)果表明高原低氧顯著降低MDR1、MRP1和BCRP的mRNA表達(dá)。與平原組相比，Gene Oligonucleotide primer sequences (5’-3’)MDR1forward ATGCTGGCTTGGTGTGAACTreverse TGGTTTTTCTCTGGGGAGTGMRP1forward ATGCTGGCTTGGTGTGAACTreverse TGGTTTTTCTCTGGGGAGTGBCRPforward GTTTGGACTCAAGCACAGCAreverse CCCAGAAGCCAGTAAGGTGAβ-actinforwardreverseTCACCAACTGGGACGATATGGTTGGCCTTAGGGTTCAGAG

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本文編號(hào)：2827433