發(fā)布時間：2020-09-21 11:31

　　 研究背景:甲狀腺功能減退(簡稱甲減)是一種常見的且具有潛在嚴重危害的甲狀腺疾病,是由甲狀腺激素的合成或分泌減少、或甲狀腺激素的效應降低造成的機體低代謝疾病,主要表現(xiàn)為血清甲狀腺激素水平下降和促甲狀腺激素(thyrotropin,TSH)水平升高。甲減最常見的原因為甲狀腺本身的功能異常,即原發(fā)性甲減,主要的致病因素有甲狀腺自身免疫性疾病、甲狀腺碘治療和手術后、環(huán)境因素及抗甲藥物等。甲減通常隱匿起病,無特異性臨床癥狀,但可同時影響全身器官。嚴重甲減如不治療可導致心臟衰竭、精神異常和昏迷。甲狀腺,作為人體重要的內(nèi)分泌器官,主要功能為合成及分泌甲狀腺激素。甲狀腺的功能性單位為甲狀腺濾泡,由濾泡腔及環(huán)繞其周圍的濾泡上皮細胞構(gòu)成。甲狀腺激素的合成依賴于三個關鍵分子正常的功能:甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)、鈉碘同向轉(zhuǎn)運體(Sodium iodide symporter,NIS)和甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)。甲狀腺球蛋白是甲狀腺激素的前提,為激素合成提供骨架,由甲狀腺濾泡上皮細胞合成并分泌至濾泡腔儲存,是甲狀腺濾泡上皮細胞最主要的分泌型糖蛋白。正常情況下,甲狀腺濾泡上皮細胞合成并分泌極大量的甲狀腺球蛋白以滿足激素合成的需要。既往研究發(fā)現(xiàn),在多例甲狀腺球蛋白基因突變疾病中,甲狀腺球蛋白缺乏及功能異�？蓪е录诇p及先天性甲狀腺腫。鈉碘同向轉(zhuǎn)運體,介導碘從血液循環(huán)向甲狀腺濾泡上皮細胞的逆向轉(zhuǎn)運。甲狀腺過氧化物酶,主要催化甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化和偶聯(lián),以合成四碘甲腺原氨酸(thyroxine,T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)。甲狀腺激素的正常合成與此三種蛋白功能密不可分。甲狀腺濾泡上皮細胞含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。早期研究即發(fā)現(xiàn),甲狀腺功能減退屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存性疾病(ER storage diseases,ERSD),與錯誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)堆積有關,提示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能異常與甲狀腺功能減退的聯(lián)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞合成加工蛋白質(zhì)的主要場所,其正常功能的維持依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。任何生理或病理性刺激所導致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的紊亂都會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(Endoplasmic reticulum stress,ER stress),蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊和堆積,從而誘發(fā)一系列反應,稱為非折疊蛋白反應(Unfolded protein response,UPR)。UPR需要三個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的應激感受分子參與:PKR-like ER kinase(PERK),activating transcription factor 6(ATF6)和 Inositol-requiring enzyme 1(IRE1).。三個分子的激活可抑制蛋白質(zhì)合成,促進分子伴侶轉(zhuǎn)錄,并誘導蛋白質(zhì)降解。嚴重持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可導致細胞凋亡。脂質(zhì),具有重要的生物學功能,參與構(gòu)成生物膜、儲存能量、調(diào)控基因表達并介導細胞通路。過去研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)代謝紊亂對于代謝性疾病的發(fā)生起重要作用,包括血脂異常、胰島素抵抗、腹型肥胖和高血壓等。代謝綜合征的發(fā)生與肥胖的嚴重程度緊密相關,其致病主要由遺傳因素及飲食習慣等所導致,尤其是攝取高熱量、高脂高糖飲食。多項研究表明,過量脂質(zhì)的攝入可導致多種器官的功能紊亂和疾病的發(fā)生,如脂肪組織代謝、肝臟脂質(zhì)沉積、胰腺功能障礙等。脂質(zhì)代謝紊亂對其他器官功能的影響仍待進一步研究。近年研究發(fā)現(xiàn),過量脂質(zhì)攝入和肥胖所相關的脂質(zhì)代謝紊亂可能參與甲減的發(fā)生,揭示了脂質(zhì)對甲狀腺功能可能造成的影響。Shao的研究發(fā)現(xiàn),飲食中高豬油的攝入導致大鼠血清T4下降,同時伴有TSH的升高和甲狀腺形態(tài)學異常改變。Shong研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食誘導肥胖小鼠、ob/ob小鼠和db/db小鼠表現(xiàn)為不同程度的原發(fā)性甲減,甲狀腺內(nèi)脂肪樣沉積和甲狀腺濾泡上皮細胞脂肪樣變。這些研究均提示脂質(zhì)代謝紊亂參與甲狀腺功能減退。但是,其具體發(fā)生機制,及過量脂質(zhì)攝入對甲狀腺脂質(zhì)譜的影響仍少有報道。本研究中,一方面通過體內(nèi)與體外實驗,觀察高甘油三酯飲食(簡稱高脂飲食,Highfatdiet,HFD)喂養(yǎng)大鼠甲狀腺功能改變,檢測高脂導致甲狀腺激素合成關鍵分子及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路指標,探討脂代謝紊亂導致甲減發(fā)生的具體機制;另一方面,通過對高脂飲食大鼠甲狀腺脂質(zhì)組學的研究,觀察高脂飲食對大鼠甲狀腺組織脂質(zhì)譜的影響,以期識別高脂飲食導致甲減的關鍵作用脂質(zhì)分子,為甲減機制研究提供新的思路。研究目的:1.體內(nèi)研究觀察高脂喂養(yǎng)大鼠血清甲狀腺激素和甲狀腺激素合成關鍵分子改變,觀察高脂飲食對甲狀腺組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響,體外研究通過棕櫚酸處理人甲狀腺原代細胞,觀察脂質(zhì)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及Tg蛋白的影響,明確脂代謝紊亂對甲狀腺的影響,探討甲減發(fā)生的可能機制。2.通過超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS),研究高脂喂養(yǎng)大鼠甲狀腺組織脂質(zhì)譜的改變,以期識別高脂導致甲減的關鍵脂質(zhì)分子,為脂代謝紊亂導致甲減機制提供新的思路。研究方法:第一部分高甘油三酯飲食通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激導致甲狀腺功能減退的機制研究1.動物模型建立:1.1高脂飲食模型:通過普通對照飲食或高脂飲食喂養(yǎng)雄性SD大鼠模型,于8周、18周分別進行鎖骨下靜脈取血,檢測血清甲狀腺相關激素;1.2抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激處理模型:自高脂飲食或?qū)φ诊嬍吃炷５?周開始,分別給予4-苯基丁酸(4-PBA)或?qū)φ杖苊搅姿猁}緩沖液(PBS)腹腔注射,共]0周,觀察相應指標;1.3撤除脂質(zhì)模型:自高脂飲食或?qū)φ诊嬍吃炷５?周開始,高脂飲食組改為對照飲食,繼續(xù)喂養(yǎng)10周后觀察相應指標。2.通過24小時放射性碘攝取實驗評估甲狀腺功能:于造模18周進行評估甲狀腺功能,腹腔注射1μCi[1311],24h后處死大鼠并測定甲狀腺組織放射性,以每單位重量甲狀腺組織攝取碘的百分比來評估甲狀腺功能。3.甲狀腺形態(tài)學觀察:通過HE染色及透射電鏡,觀察甲狀腺一般病理形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)變化。4.甲狀腺激素合成關鍵分子mRNA水平的評估:通過Real time-PCR檢測Tg、Nis、Tpo、Ttf1、Pax8、Hex 的 mRNA 水平變化。5.甲狀腺激素合成關鍵蛋白表達水平的評估:通過Western Blotting觀察Tg、NIS、TPO在甲狀腺組織的蛋白水平變化。6.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激指標的激活水平評估:通過Western Blotting觀察eIF2a、IRE1、ATF6在甲狀腺組織和人甲狀腺原代細胞的蛋白激活水平變化。7.Tg糖基化修飾的評估:通過應用兩種酶(endo H和PNGase F)進行消化人甲狀腺原代細胞,觀察棕櫚酸處理下Tg的糖基化修飾的變化。8.Tg降解水平的評估:通過抑制蛋白酶體降解途徑,觀察能否改善棕櫚酸導致的Tg下降;通過抑制新生蛋白合成,觀察Tg降解速率變化。9.改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的治療作用評估:通過給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激抑制劑(于造模第9周開始至18周)或撤除飲食脂質(zhì)(于造模第9周開始至18周),觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的指標、Tg及甲狀腺功能的變化。第二部分高甘油三酯飲食影響甲狀腺脂質(zhì)譜的研究1.樣本收集:普通對照飲食或高脂飲食喂養(yǎng)大鼠18周,處死并留取甲狀腺組織,液氮保存。2.脂質(zhì)組學研究:采用UPLC-MS/MS,檢測分析大鼠甲狀腺組織脂質(zhì)分子差異。研究結(jié)果:第一部分高甘油三酯飲食通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激導致甲狀腺功能減退的機制研究1.高脂飲食組大鼠體重顯著高于對照飲食組。造模8周后,高脂飲食組大鼠血清TSH較對照飲食組顯著升高,血清TT4無顯著差異;造模18周后,高脂飲食組大鼠血清TSH較對照飲食組顯著升高,同時TT4較對照飲食組顯著下降。2.高脂飲食組大鼠24小時放射性碘攝取較對照飲食組明顯下降,提示高脂飲食導致甲狀腺功能下降。3.高脂飲食組大鼠甲狀腺濾泡腔增大,濾泡上皮呈扁平狀,提示功能為低活躍狀態(tài)。電鏡結(jié)果顯示,高脂飲食組大鼠甲狀腺濾泡上皮細胞核周池增寬腫脹,可見向胞質(zhì)突出的小泡;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池擴張,提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變及功能異常。4.高脂并未導致Tg、Nis、Tpo的mRNA表達下降,甚至可見高脂飲食組大鼠Top mRNA水平的升高,提示高脂導致的甲減發(fā)生并非由于三個激素合成分子的轉(zhuǎn)錄水平下降引起。與此一致的是三個分子的上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Ttf1和Pax8兩組無顯著差異,而下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Hex表達下降。5.Western blotting結(jié)果顯示,激素合成三分子Tg、NIS、TPO中,高脂主要引起了 Tg蛋白的顯著下降。6.高脂飲食導致甲狀腺發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。Western blotting結(jié)果顯示,在高脂飲食組大鼠甲狀腺組織和棕櫚酸處理人甲狀腺原代細胞中,eIF2a磷酸化水平升高,提示此通路的激活。7.通過應用兩種酶(endo H和PNGase F)進行消化水解N-連接糖,發(fā)現(xiàn)棕櫚酸處理細胞的endo H敏感型Tg比例高于對照組,提示Tg糖基化修飾程度低,Tg滯留內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。8.抑制蛋白酶體作用,棕櫚酸誘導的Tg下降得到改善。通過應用放線菌酮抑制新生Tg后,棕櫚酸處理細胞較對照組Tg降解增快,提示高脂可促進Tg的降解。9.通過應用4-PBA抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,高脂飲食大鼠的Tg水平及甲狀腺功能得到改善。自第9周開始撤除高脂飲食,10周后撤脂組大鼠也表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激緩解,Tg水平及甲狀腺功能改善。第二部分高甘油三酯飲食影響甲狀腺脂質(zhì)譜的研究1.高脂飲食造模18周導致甲狀腺總游離脂肪酸(Free fatty acid,FFA)增加,其中單不飽和脂肪酸(Mono-unsaturated FA,MUFA)顯著升高。高脂飲食組大鼠FFA 18:1和FFA 22:3顯著高于對照飲食組。2.高脂飲食組大鼠甲狀腺總甘油三酯(Triglyceride,TG)含量與對照組無統(tǒng)計學差異。針對使用多不飽和TGs計算不飽和指數(shù)時,高脂飲食組大鼠的TGs不飽和指數(shù)較對照飲食組顯著降低,提示多不飽和脂酰鏈呈下降趨勢。高脂飲食組大鼠中,單不飽和甘油三酯中TGs 52:1,54:1,54:2,54:3,56:2和56:3顯著升高,而飽和甘油三酯TG 52:0也呈現(xiàn)顯著升高。3.高脂飲食組大鼠總甘油二酯(Diaglyceride,DAG)水平與對照組無顯著差異。高脂飲食組DAG(36:1)和DAG(38:2)較對照飲食組顯著升高。4.高脂組大鼠總的磷脂水平與對照組無顯著差異。磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC),磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE),磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol,PG)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)的總量兩組無顯著差異。心磷脂(cardiolipin,CL)總量及具體分子在兩組間無差異。高脂飲食組升高的磷脂分子有PG(36:2)、PG(40:6)和PI(36:3),但更多分子在高脂組中表現(xiàn)為下降,包括PC(34:2)、PC(40:6)、PE(34:2)、PE(38:6)、PE(40:7)、PE(40:8)、PG(36:4)、PG(38:6)、PG(40:8)、PG(42:10)、PG(44:12)、PI(34:2)、PI(37:4)、PI(38:8)和 PI(39:4)。5.高脂大鼠甲狀腺溶血磷脂水平較對照組顯著升高,表現(xiàn)為溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholines,LPC)升高,其中 LPC18:0 和 18:1 顯著升高。6.總神經(jīng)酰胺(ceramides,Cers)和總鞘磷脂(sphingomyelin,SM)在兩組大鼠間無顯著差異。其中,高脂組Cer(dl8:1/18:0)、Cer(d18:2/20:0)、SM(d16:0/20:1)、SM(d16:0/20:2)和 SM(d16:0/22:2)較對照組顯著升高,而 SM(d16:0/17:1)、SM(d16:0/24:2)、SM(d16:0/26:1)、SM(d16:0/26:3)、SM(d20:0/19:1)和 SM(d22:0/19:1)顯著下降。研究結(jié)論:1.高脂飲食通過誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激導致Tg下降和甲狀腺功能減退;緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可改善高脂導致的Tg水平下降和甲狀腺功能減退。2.高脂飲食導致甲狀腺組織脂質(zhì)譜的改變。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R581.2
【部分圖文】：

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