研究背景類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、常見的自身免疫性疾病,其主要病變特點(diǎn)為關(guān)節(jié)炎癥、滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨損壞,并且伴有機(jī)體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)的炎癥和免疫反應(yīng)。RA可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、侵蝕、畸變,最終造成患者關(guān)節(jié)功能的喪失,具有很高的致殘率。RA發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜,至今尚未闡明,研究發(fā)現(xiàn)一些機(jī)體因素(比如遺傳易感性、異常免疫反應(yīng)、代謝酶異常)和環(huán)境因素(比如細(xì)菌、病毒感染)等均參與RA的發(fā)病過程。近年來,非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)在疾病發(fā)展中的作用逐漸受到人們的關(guān)注,研究表明ncRNA涉及到多種疾病的發(fā)病機(jī)制。其中,長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是指一類長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸、且不具有翻譯蛋白質(zhì)功能的RNA。LncRNA可以通過多種機(jī)制發(fā)揮不同的生物學(xué)功能,參與染色質(zhì)重塑、選擇性剪接、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等生物學(xué)過程,能夠從表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平以及蛋白質(zhì)代謝等多個(gè)方面調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究顯示,lncRNA參與調(diào)節(jié)了體內(nèi)與自身免疫、炎癥相關(guān)的反應(yīng)過程,包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、細(xì)胞因子分泌、免疫細(xì)胞增殖和分化等。多種lncRNA已經(jīng)被證實(shí),在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用,其異常表達(dá)與疾病進(jìn)程密切相關(guān)。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)發(fā)現(xiàn)了大量與RA等疾病易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位點(diǎn),其中大部分位于基因非編碼區(qū)。然而,目前關(guān)于lncRNA基因變異在RA發(fā)病中作用的研究較少,因此,本研究擬從基因變異與表達(dá)方面對(duì)lncRNA與RA的相關(guān)性進(jìn)行探討。目的探索四種lncRNA(ANRIL、lnc-DC、MALAT1、ZFAS1)基因多態(tài)性與RA遺傳易感性的關(guān)聯(lián)。分析這四種lncRNA在RA患者和健康對(duì)照外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中表達(dá)水平的差異,并探討其表達(dá)水平與RA患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、疾病活動(dòng)度之間的關(guān)聯(lián)。方法本研究采用病例-對(duì)照設(shè)計(jì),分為以下三個(gè)部分:(1)LncRNA基因多態(tài)性與RA易感性的關(guān)聯(lián)研究本研究共選取了1370名研究對(duì)象進(jìn)行基因分型實(shí)驗(yàn),其中包括660例RA患者和710例健康對(duì)照。RA患者均來自于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的門診或住院患者,其診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。健康對(duì)照是來源于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和第二附屬醫(yī)院健康體檢中心。本研究納入的RA患者和健康對(duì)照均為相互間無(wú)血緣關(guān)系的中國(guó)漢族人。利用多重高溫連接酶檢測(cè)反應(yīng)(improved multiple ligase detection reaction,iMLDR)技術(shù)對(duì)ANRIL基因6個(gè)SNP位點(diǎn)(rs1412830、rs7044859、rs944796、rs61271866、rs2518723、rs3217992)、lnc-DC基因2個(gè)SNP位點(diǎn)(rs7217280、rs10515177)、MALAT1基因5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs619586、rs4102217、rs591291、rs11227209、rs35138901)以及ZFAS1基因4個(gè)SNP位點(diǎn)(rs237742、rs73116127、rs6125607、rs6125608)進(jìn)行分型檢測(cè)。對(duì)上述位點(diǎn)在RA患者和健康對(duì)照中的等位基因、基因型、顯性模型以及隱性模型的頻率分布情況進(jìn)行分析,并分析上述位點(diǎn)多態(tài)性與RA患者抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-citrullinated protein antibodies,ACPA)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)之間的關(guān)系。最后,利用SHEsis軟件構(gòu)建各lncRNA基因的單倍型,分析其在RA患者、健康對(duì)照的分布差異。(2)RA患者和健康對(duì)照PBMC中l(wèi)ncRNA表達(dá)情況本研究共收集120例RA患者和120例健康對(duì)照,利用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,qRT-PCR)檢測(cè)RA患者和健康對(duì)照PBMC中l(wèi)ncRNA(ANRIL、lnc-DC、MALAT1、ZFAS1)的表達(dá)水平,并分析兩組研究對(duì)象之間的表達(dá)差異。然后,將RA患者分為ACPA陽(yáng)性RA患者和ACPA陰性RA患者、RF陽(yáng)性RA患者和RF陰性RA患者,進(jìn)一步分析ACPA陽(yáng)性與ACPA陰性RA患者之間、RF陽(yáng)性與RF陰性RA患者之間lncRNA表達(dá)水平的差異。最后,探討RA患者lncRNA表達(dá)水平與其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)C3、C4、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)以及疾病活動(dòng)度之間的相關(guān)性。(3)RA患者中l(wèi)ncRNA基因多態(tài)性與其表達(dá)水平間的關(guān)聯(lián)本研究中有65例RA患者同時(shí)進(jìn)行了基因分型和qRT-PCR實(shí)驗(yàn)。在這些患者中,我們對(duì)lncRNA基因SNP位點(diǎn)不同基因型之間相應(yīng)lncRNA的表達(dá)水平進(jìn)行了比較,初步探討RA患者中l(wèi)ncRNA基因多態(tài)性對(duì)其表達(dá)水平的影響。在基因分型實(shí)驗(yàn)中,利用哈德-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)定律檢驗(yàn)所有SNP位點(diǎn)在健康對(duì)照中的基因型分布是否滿足遺傳平衡定律。采用Logistic回歸分析計(jì)算各SNP位點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI),并進(jìn)行性別、年齡校正。在qRT-PCR實(shí)驗(yàn)中,采用β-actin標(biāo)化lncRNA的表達(dá)含量,使用2~(-△△Ct)來表示各lncRNA的相對(duì)表達(dá)水平。采用Epi Data 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù),采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,采用GraphPad Prism version 5.0軟件繪制散點(diǎn)圖。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均是雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,但在基因型頻率的統(tǒng)計(jì)分析中需要對(duì)進(jìn)行檢驗(yàn)水準(zhǔn)校正,校正后α=0.003(0.05/16)。結(jié)果(1)LncRNA基因多態(tài)性與RA易感性的關(guān)聯(lián)研究經(jīng)過HWE平衡定律檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),rs7044859位點(diǎn)在健康對(duì)照中的基因型分布不符合HWE遺傳平衡,因此,該位點(diǎn)未納入本研究的最終分析中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ANRIL基因5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs1412830、rs944796、rs61271866、rs2518723、rs3217992)、lnc-DC基因2個(gè)SNP位點(diǎn)(rs7217280、rs10515177)、MALAT1基因5個(gè)SNP位點(diǎn)(rs619586、rs4102217、rs591291、rs11227209、rs35138901)以及ZFAS1基因4個(gè)SNP位點(diǎn)(rs237742、rs73116127、rs6125607、rs6125608)的基因型以及等位基因頻率在RA患者和健康對(duì)照之間的分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P0.003)。本研究同時(shí)對(duì)上述位點(diǎn)在顯性模型、隱性模型下與RA遺傳易感性的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(均有P0.003)。對(duì)lncRNA基因多態(tài)性與RA患者ACPA、RF之間的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),ACPA陽(yáng)性RA患者中rs944796位點(diǎn)G等位基因、rs2518723位點(diǎn)T等位基因頻率均高于ACPA陰性RA患者(均有P0.05),而rs3217992位點(diǎn)T等位基因頻率低于ACPA陰性RA患者(P=0.039)。本研究未發(fā)現(xiàn)lncRNA基因SNP位點(diǎn)基因型、等位基因頻率與RA患者RF之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系(均有P0.05)。本研究利用SHEsis軟件,分別構(gòu)建出ANRIL基因上的6種常見單倍型(CCATC、CCTCC、CCTCT、CCTTC、CGTTC、TCATC)、lnc-DC基因上的3種常見單倍型(AG、GA、GG)、MALAT1基因上的6種常見單倍型(ACTCT、AGCCT、AGTCC、AGTCT、GGTCT、GGTGT)以及ZFAS1基因上的5種常見單倍型(CACA、CGCA、CGCG、CGTA、TGCA)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ZFAS1基因的CGTA單倍型在RA患者的頻率明顯高于健康對(duì)照(P=0.036,OR=1.191,95%CI:1.012-1.402),而其它lncRNA基因的單倍型在RA患者和健康之間的頻率分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P0.05)。(2)RA患者和健康對(duì)照PBMC中l(wèi)ncRNA表達(dá)情況RA患者PMBC中ANRIL、lnc-DC、MALAT1、ZFAS1的表達(dá)水平均明顯低于健康對(duì)照,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.244,P0.001;Z=-8.169,P0.001;Z=-10.138,P0.001;Z=-7.650,P0.001)。ACPA陽(yáng)性與ACPA陰性RA患者之間的這四種lncRNA表達(dá)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P0.05),而RF陽(yáng)性與RF陰性RA患者之間這四種lncRNA的表達(dá)水平差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P0.05)。對(duì)RA患者lncRNA表達(dá)水平與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),RA患者PBMC中ZFAS1的表達(dá)水平與其CRP含量呈負(fù)相關(guān)(r_s=-0.278,P=0.002);lncRNA表達(dá)水平與RA患者C3、C4、ESR水平之間的相關(guān)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均有P0.05)。本研究采用DAS28來評(píng)估RA患者疾病活動(dòng)情況,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)這四種lncRNA表達(dá)水平與RA患者DAS28評(píng)分之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性(均有P0.05)。最后,本研究探討了RA患者臨床用藥情況對(duì)其lncRNA表達(dá)水平的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥物以及生物制劑等對(duì)RA患者PBMC中l(wèi)ncRNA表達(dá)水平均無(wú)影響。(3)RA患者中l(wèi)ncRNA基因多態(tài)性與其表達(dá)水平間的關(guān)聯(lián)MALAT1基因rs4102217的顯性模型(GG vs.CG+CC)與MALAT1的表達(dá)水平之間關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019),攜帶rs4102217 GG基因型的RA患者PBMC中的MALAT1表達(dá)水平降低。而其它lncRNA基因多態(tài)性與其表達(dá)水平之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(均有P0.05)。結(jié)論(1)ANRIL基因上5個(gè)SNP位點(diǎn)、lnc-DC基因上2個(gè)SNP位點(diǎn)、MALAT1基因上5個(gè)SNP位點(diǎn)、ZFAS1基因上4個(gè)SNP位點(diǎn)多態(tài)性與RA遺傳易感性之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián);但ANRIL基因rs944796、rs2518723、rs3217992位點(diǎn)多態(tài)性與RA患者ACPA之間存在關(guān)聯(lián)。(2)與健康對(duì)照相比,RA患者PBMC中ANRIL、lnc-DC、MALAT1以及ZFAS1的表達(dá)水平均明顯降低,而且ZFAS1的表達(dá)水平與RA患者CRP含量呈負(fù)相關(guān);(3)RA患者PBMC中MALAT1表達(dá)水平受到rs4102217位點(diǎn)多態(tài)性影響。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R593.22
【部分圖文】：

ANRILqRT-PCR擴(kuò)增曲線圖

Lnc-DCqRT-PCR擴(kuò)增曲線圖

圖 4 MALAT1 qRT-PCR 擴(kuò)增曲線圖Fig 4 Amplification curve diagram of MALAT1 by qRT-PCR

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4 劉曼迪;豬源產(chǎn)腸毒素大腸桿菌總RNA的免疫保護(hù)作用研究[D];河北農(nóng)業(yè)大學(xué);2019年

5 劉楠;環(huán)狀RNA在急性腦梗死患者中差異表達(dá)的研究[D];吉林大學(xué);2019年

6 薛志強(qiáng);2型糖尿病mRNA、miRNA及l(fā)ncRNA差異表達(dá)譜及相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)探索研究[D];吉林大學(xué);2019年

7 張鵬;PINP1蛋白在植物小RNA生成及防衛(wèi)反應(yīng)過程中的功能研究[D];長(zhǎng)江大學(xué);2019年

8 彭小琴;兩種新內(nèi)源RNA病毒的鑒定及相關(guān)特性研究[D];長(zhǎng)江大學(xué);2019年

9 張瑤;人類特有小RNA miR-941與其海綿長(zhǎng)非編碼RNA TP73-AS1的調(diào)控及功能初探[D];云南大學(xué);2018年

10 葉文;自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺流出道靜脈狹窄組織中非編碼RNA的表達(dá)譜及生物信息學(xué)分析[D];南昌大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2813566