【摘要】：肥胖是2型糖尿病發(fā)生的重要危險因素之一,其對2型糖尿病的影響不僅取決于脂肪含量,還取決于脂肪分布形式。鑒于遺傳因素對體脂分布的重要作用,本研究以遺傳角度入手從三個方面研究了中國漢族人群體脂肪分布的遺傳特征及導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的遺傳機(jī)制。首先,納入2958名社區(qū)來源的個體,系統(tǒng)性探討了全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)報道的與體脂分布粗略指標(biāo)包括體重指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍和腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)等相關(guān)的遺傳位點與精細(xì)量化指標(biāo)包括腹部皮下脂肪面積(subcutaneous fat area,SFA)、腹內(nèi)脂肪面積(visceral fat area,VFA)以及 VFA/SFA的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)ALDH2 rs671與總?cè)巳篤FA和VFA/SFA 比值相關(guān)(P分別為9.64×10-5和6.54×10-4),此種相關(guān)性由飲灑介導(dǎo),該變異位點與飲灑組VFA和VFA/SFA 比值存在顯著相關(guān)(P分別為1.45×10-4和4.65×10-3),而在非飲酒組中與兩個指標(biāo)均無關(guān);發(fā)現(xiàn)LYPLAL1 rs574367與女性SFA相關(guān)(P=0.0015),MC4R rs17782313與女性VFA相關(guān)(P=2.93×10-4)。隨后,入選32個與東亞人群全身性肥胖指標(biāo)BMI相關(guān)的位點和11個與WHR相關(guān)的位點構(gòu)建兩種遺傳風(fēng)險評分(genetic risk score,GRS),即BMI-GRS和WHR-GRS,分別作為兩種脂肪分布的工具變量,采用孟德爾隨機(jī)化策略,通過兩階段最小二乘法(two-stage least squares estimator,2SLS)確認(rèn)了全身性肥胖與Stumvoll 1相胰島素分泌指數(shù)存在因果關(guān)聯(lián)(β=0.113,P=0.001)而中心性肥胖與Gutt-ISI胰島素敏感性指標(biāo)具有因果關(guān)聯(lián)(β=-0.139,P=0.013)。最后,以同樣方法在前瞻隊列人群中(n=6476)論證了中心性肥胖與高血糖風(fēng)險存在因果關(guān)聯(lián),理論計算得出WHR每升高1個SD高血糖發(fā)生風(fēng)險升高65.7%(95%CI=1.069～2.569,P=0.024);亦驗證了全身性肥胖與隨訪時穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessmentofcellfunction,HOMA-β)(β=0.143,P=0.001)和中心性肥胖與 Gutt-ISI的因果關(guān)聯(lián)(β=-0.379,P=0.022)�？傊�,本研究發(fā)現(xiàn)LYPLAL1、MC4R和ALDH2可能參與了中國人腹內(nèi)脂肪和皮下脂肪分布的調(diào)控。應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化的方法,發(fā)現(xiàn)不同類型體脂分布對胰島素敏感性和胰島素分泌指標(biāo)的影響有所區(qū)別,全身性肥胖與胰島素分泌存在因果關(guān)聯(lián),中心性肥胖與胰島素抵抗存在因果關(guān)聯(lián),而后者介導(dǎo)了中心性肥胖促進(jìn)高血糖的發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R587.1
【圖文】：

Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ａｌｃｏｈｏｌ邋ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ邋ｍｅｄｉａｔｅｄ邋ｔｈｅ邋ｅｆｆｅｃｔ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ＡＬＤＨ２邋ｌｏｃｕｓ邋ｏｎ邋ｖｉｓｃｅｒａｌ邋ｆａｔ逡逑ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ逡逑圖Ａ、Ｂ、Ｃ分R%為ｒｓ６７１與腹內(nèi)脂肪（ＶＦＡ）、腹部皮下脂肪（ＳＦＡ）和腹內(nèi)脂肪與皮逡逑下脂肪比值（ＶＦＡ／ＳＦＡ）的箱式圖。ＶＦＡ、ＳＦＡ、ＶＦＡ／ＳＦＡ比值不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)逡逑和上下四分位間距組成的箱式圖來表示，線條的兩端表示最大值和最小值�？�?cè)巳猴嬀平M逡逑ｒｓ６７１不同基因型與ＶＦＡ和ＶＦＡ／ＳＦＡ比值相關(guān)性的Ｐ分別為１．４５Ｘ１０－４和４，６５ｘ＿ｌ0－３。男性逡逑飲酒組的ｒｓ６７１基因型與ＶＦＡ和ＶＦＡ／ＳＦＡ比值相關(guān)性的Ｐ分別為４．２２ｘｌ0＿５和０．００３１。括逡逑號內(nèi)數(shù)字表示為每個分組樣本量。．Ｐ是采用加性模型校正年齡、性別和ＢＭＩ計算而得。逡逑

齡、性別和ＢＭＩ，后，ＷＨＲ和糖代謝性狀存在明Ｍ關(guān)聯(lián)（Ｐ＜0．0５）。逡逑三、ＢＭＩ和ＷＨＲ與糖代謝性狀的孟德爾隨機(jī)化研究逡逑１邋ＢＭＩ－ＧＲＳ和ＷＨＲ－ＧＲＳ模型的構(gòu)建逡逑校正年齡和性別的多元線性０歸模型發(fā)現(xiàn)，加權(quán)ＢＭＩ－ＧＲＳ和ＢＭＩ存在顯逡逑著正相關(guān)（Ｐ＝０．０３６，ＳＥ＝０．００５，Ｐ＝４．６２ｘｌ０—１３），隨著邋ＢＭＩ－ＧＲＳ邋每增加邋１邋個風(fēng)逡逑險等位基因數(shù)目，ＢＭＩ升高約０．０３６邋ＳＤ邋（約為０．１２ｋｇ／ｍ＿２）。此外，它還與ＷＣ、逡逑ＷＨＲ及體脂含漗具有相關(guān)性（Ｐ介于２．５Ｘ１０－１１？１．６１Ｘ１０－５）。與之對比，模型校正逡逑年齡、性別和ＢＭＩ后，發(fā)現(xiàn)加權(quán)ＷＨＲ－ＧＲＳ和ＷＨＲ存在顯著ＩＥ相關(guān)，隨著ＷＨＲ－逡逑ＧＲＳ每增加１個風(fēng)險等位基因數(shù)目，ＷＨＲ升高約０．０２９邋ＳＤ邋（ｐ＝０．０２９，邋ＳＥ＝０．００６，逡逑Ｐ＝ｌｘｌ０＿７），而ＷＨＲ－ＧＲＳ與ＢＭＩ、ＷＣ以及體脂含量未見明顯相關(guān)性。ＢＭＩ－ＧＲＳ逡逑和ＷＨＲ－ＧＲＳ的分布直方圖如圖２所示。逡逑Ａ邐Ｂ逡逑

由乎ＳＨＤＳ邋ＩＩ隊列和ＦＡＤＥ隊列跨越相＿，的時間梯度，故統(tǒng)計分析階段采用逡逑合并數(shù)據(jù)的方式，總稱為３年隨訪隊列（ｎ＝４６８３）。排除７５４名基線有２型糖尿逡逑病的個體以后，最終３年隨訪隊列納入３９２９名研究對象。（見

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本文編號：2769155