【摘要】：類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性自身免疫性疾病,主要特征為滑膜腫瘤樣增生、滑膜炎癥以及造成鄰近的軟骨與骨的破壞。在RA發(fā)病過程中,作為滑膜細胞中的主要細胞,活化的成纖維樣滑膜細胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)通過自身增殖與遷移積極參與RA的炎癥過程,如產生促炎因子白介素(interleukin,IL)-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)等。FLS的過度增殖、遷移,以及侵入血管形成血管翳都是RA的病理特征之一;其通過自身的活化侵入鄰近的軟骨,分泌MMPs造成軟骨的破壞;其還能分泌促炎因子加劇炎癥反應。盡管RA的確切發(fā)病原因尚不清楚,但已被證實與FLS的增殖和遷移有著密切的關系。然而,目前對于激活FLS的增殖和遷移的分子機制知之甚少。有研究表明過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)-γ可能有助于抑制RA滑膜中促炎細胞因子的持續(xù)表達。PPAR-γ屬于核激素受體家族,因其在調節(jié)參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質代謝和免疫應答中的作用而聞名。更重要的是,已知PPAR-γ在腫瘤中具有顯著的抗炎活性和抗增殖作用。然而,PPAR-γ對RA中FLS增殖與遷移的作用及其機制仍未有文獻報道。為了研究RA發(fā)病過程中PPAR-γ對RA中FLS增殖與遷移的作用及其機制,本課題進行了以下研究內容:1.PPAR-γ在大鼠AIA和RA患者關節(jié)滑膜細胞中的表達情況為了研究PPAR-γ在RA關節(jié)滑膜細胞中的作用,首先收集正常、骨關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)和RA關節(jié)滑膜標本,以及建立大鼠佐劑性關節(jié)炎(adjuvant-induced arthritis,AIA)模型。通過繼發(fā)性足爪腫脹度、蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin,HE)染色、酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)、蛋白質印跡法(western blot,WB)和實時熒光定量PCR(quantitative real-time PCR,q-PCR)方法鑒定AIA模型的建立成功。通過HE、WB和q-PCR鑒定收集的RA患者滑膜的情況。使用免疫組化(immunohistochemistry,IHC)、免疫熒光(immunofluorescence,IF)、WB和q-PCR的方法發(fā)現(xiàn),PPAR-γ在大鼠AIA和RA患者關節(jié)滑膜組織和FLS中低表達。2.PPAR-γ抑制劑T0070907對FLS增殖和遷移的作用首先通過q-PCR方法選擇T0070907的合適濃度,結果發(fā)現(xiàn)濃度為12.5μM時PPAR-γ的表達最低。WB和q-PCR結果顯示T0070907顯著降低PPAR-γ蛋白和mRNA表達,并提高正常和AIA FLS中癌基因c-myc和細胞周期蛋白Cyclin D1的蛋白和mRNA表達。通過使用細胞周期分析、CFDA SE染色和BrdU細胞增殖檢測發(fā)現(xiàn)T0070907能夠顯著增加AIA FLS的增殖。WB和q-PCR結果顯示,在正常和AIA FLS中T0070907顯著上調MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達,而下調基質金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)-1的表達。Wound-healing和Transwell檢測發(fā)現(xiàn)T0070907顯著增加正常和AIA FLS的遷移。同時,本課題還發(fā)現(xiàn)給予10ng/mL TNF-α刺激AIA FLS后,WB和q-PCR結果發(fā)現(xiàn),T0070907同樣能夠促進TNF-α誘導的大鼠AIA和RA患者FLS中MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達上調,且抑制TIMP-1的表達。Wound-healing檢測發(fā)現(xiàn)T0070907同樣顯著增加TNF-α誘導的大鼠AIA和RA患者FLS的遷移。3.PPAR-γ-RNAi對FLS增殖和遷移的作用WB和q-PCR結果顯示PPAR-γ-RNAi顯著降低正常和AIA FLS中PPAR-γ蛋白和mRNA表達,并提高c-myc和Cyclin D1的蛋白和mRNA表達。通過使用細胞周期分析、CFDA SE染色和BrdU細胞增殖檢測發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi能夠明顯增加AIA FLS的增殖。WB和q-PCR結果顯示,在正常和AIA FLS中PPAR-γ-RNAi顯著上調MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達,而下調TIPM-1的表達。Wound-healing和Transwell檢測發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi同樣顯著增加正常和AIA FLS的遷移。同時,本課題還發(fā)現(xiàn)給予10ng/mL TNF-α刺激AIA和RA FLS后,WB和q-PCR結果發(fā)現(xiàn),PPAR-γ-RNAi同樣能夠促進TNF-α誘導FLS中MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達顯著上調,并下調TIMP-1的表達。Wound-healing檢測發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi同樣顯著增加TNF-α誘導的AIA和RA FLS的遷移。4.PPAR-γ激動劑對FLS增殖和遷移的作用已經證實抑制PPAR-γ表達能夠促進FLS的增殖和遷移,增加PPAR-γ表達是否影響FLS的增殖和遷移呢?WB和q-PCR結果顯示PPAR-γ激動劑吡格列酮能夠顯著上調正常和AIA FLS中PPAR-γ蛋白和mRNA表達,并降低c-myc和Cyclin D1的蛋白和mRNA表達。同時使用細胞周期分析、CFDA SE染色和BrdU細胞增殖檢測發(fā)現(xiàn)吡格列酮能夠顯著明顯抑制正常和AIA FLS的增殖。WB和q-PCR結果顯示給予PPAR-γ激動劑吡格列酮后,在正常和AIA FLS中顯著下調MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達,而上調TIPM-1的表達。同時Wound-healing和Transwell檢測發(fā)現(xiàn)吡格列酮顯著抑制AIA FLS的遷移。本課題還發(fā)現(xiàn)給予10ng/mL TNF-α刺激AIA FLS后,WB和q-PCR結果發(fā)現(xiàn),PPAR-γ激動劑吡格列酮和羅格列酮同樣能夠抑制TNF-α誘導的AIA和RA FLS中MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達,而上調TIPM-1的表達。同時,Wound-healing檢測發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮同樣顯著抑制TNF-α誘導的AIA和RA FLS的遷移。5.PPAR-γ過表達質粒對FLS增殖和遷移的作用WB和q-PCR結果顯示PPAR-γ過表達質粒PPAR-γ-N1能夠顯著升高正常和AIA FLS中PPAR-γ蛋白和mRNA的表達,并降低c-myc和Cyclin D1的蛋白和mRNA表達。通過細胞周期分析、CFDA SE染色和BrdU細胞增殖檢測發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-N1顯著能夠明顯抑制正常和AIA FLS的增殖。使用WB和q-PCR結果顯示轉染PPAR-γ-N1后,在正常和AIA FLS中顯著下調MMP-3和MMP-9 mRNA和蛋白表達,而上調TIPM-1的表達。Wound-healing和Transwell檢測也發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-N1顯著抑制AIA FLS的遷移。同時,本課題還發(fā)現(xiàn)給予10 ng/mL TNF-α刺激AIA和RA FLS后,WB和q-PCR結果發(fā)現(xiàn),PPAR-γ過表達質粒同樣能夠抑制TNF-α誘導FLS中MMP-3和MMP-9mRNA和蛋白表達。Wound-healing檢測發(fā)現(xiàn)PPAR-γ過表達質粒同樣顯著抑制TNF-α誘導AIA和RA FLS的遷移。6.PPAR-γ可能通過Wnt/β-catenin信號通路調控細胞增殖與遷移通過WB結果顯示,通過T0070907(12.5μM)或PPAR-γ-RNAi抑制PPAR-γ表達后,在正常和AA FLS中β-catenin表達顯著增強。特別地是,吡格列酮(25μM)或PPAR-γ-N1能夠抑制β-catenin的表達。而且使用Wnt/β-catenin信號通路抑制劑XAV-939處理后PPAR-γ-RNAi不能增加起FLS中c-Myc,Cyclin D1,MMP-3和MMP-9蛋白的表達變化。提示PPAR-γ通過Wnt/β-catenin信號通路調控細胞增殖與遷移。RA發(fā)病過程中,炎癥反應是主要的特征之一,也是造成患者出現(xiàn)并發(fā)癥的主要源頭之一�；そM織中的增生的FLS能夠通過分泌促炎因子、趨化因子和MMPs到滑膜液中,從而招募更多的T細胞和B細胞等加劇關節(jié)滑膜的炎癥反應,如RA中的TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白(mono-cyte chemotactic protein,MCP,CCL)-2和MMP-3等。而T細胞和B細胞還會分泌更多的促炎因子和趨化因子加劇關節(jié)滑膜的微環(huán)境。因此表明如何抑制炎癥的產生也是治療RA的關鍵方法之一,也是目前研究的熱點。據(jù)報道PPAR-γ能夠調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài),胰島素敏感性,脂質代謝,免疫應答,細胞命運和炎癥。研究發(fā)現(xiàn)滑膜組織和單核細胞中PPAR-γ的表達與RA的炎癥評分呈正相關,提示PPAR-γ可能參與RA炎癥的發(fā)生。但是,在RA發(fā)病過程中PPAR-γ對FLS中炎癥因子表達和分泌的影響未見報道。為了研究RA發(fā)病過程中PPAR-γ對RA中FLS炎癥因子表達和分泌的作用及其機制,本課題進行了以下研究內容:1.多種炎癥因子對FLS中PPAR-γ的表達影響首先檢測炎癥因子對FLS中PPAR-γ的表達,WB和q-PCR檢測發(fā)現(xiàn),使用不同的炎癥因子(IL-1β、IL-6、IL-17A、TNF-α、干擾素(interferon,IFN)-γ和脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)刺激大鼠AIA和RA患者中FLS,結果發(fā)現(xiàn)PPAR-γ蛋白和m RNA表達都有不同程度的降低,其中IL-17A和TNF-α刺激組PPAR-γ下調最大。2.T0070907對FLS中炎癥因子表達和分泌的影響通過WB和q-PCR檢測發(fā)現(xiàn),使用T0070907抑制PPAR-γ表達后能夠促進正常和AIA FLS中炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的蛋白和m RNA的表達。ELISA檢測發(fā)現(xiàn)T0070907還能夠顯著促進大鼠FLS中IL-6和TNF-α的分泌。q-PCR還發(fā)現(xiàn)T0070907還能明顯促進大鼠FLS中趨化因子CCL-2和CCL-3、血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule,VCAM-1)的m RNA的表達。同時,給予TNF-α刺激FLS后,T0070907同樣能夠促進炎癥因子AIA和RA FLS中IL-1β、IL-6和IL-17A m RNA和蛋白的表達。ELISA還發(fā)現(xiàn)T0070907同樣能夠提高TNF-α誘導的RA FLS細胞上清中IL-6和IL-8的表達。q-PCR還發(fā)現(xiàn)T0070907同樣能夠促進TNF-α誘導的AIA和RA FLS中趨化因子CCL-2、CCL-3和CCL-8 m RNA的表達升高。3.PPAR-γ-RNAi對FLS中炎癥因子表達和分泌的影響通過WB和q-PCR檢測發(fā)現(xiàn),使用PPAR-γ-RNAi能夠促進正常和AIA FLS中炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達。使用ELISA檢測發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi能夠顯著促進大鼠FLS中IL-6和TNF-α的分泌。q-PCR還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi還能明顯促進大鼠FLS中CCL-2和CCL-3、VCAM-1的m RNA的表達。同時,給予TNF-α刺激FLS后,PPAR-γ-RNAi還同樣能夠促進炎癥因子AIA和RA FLS中IL-1β、IL-6和IL-17A m RNA和蛋白的表達。ELISA檢測還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi同樣能夠提高RA FLS細胞上清中IL-6和IL-8的表達。q-PCR還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-RNAi同樣能夠促進TNF-α誘導的AIA和RA FLS中CCL-2、CCL-3和CCL-8 m RNA的表達升高。4.PPAR-γ激動劑對FLS中炎癥因子表達和分泌的影響WB和q-PCR結果表明,PPAR-γ激動劑吡格列酮和羅格列酮能夠增加PPAR-γ表達,且抑制正常和AIA FLS中炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達。ELISA發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮能夠顯著抑制大鼠FLS中IL-6和TNF-α的分泌。q-PCR還發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮還能顯著降低大鼠FLS中CCL-2和CCL-3、VCAM-1的m RNA的表達。同時,給予TNF-α誘導FLS后,吡格列酮和羅格列酮同樣能夠抑制AIA和RA FLS中炎癥因子IL-1β、IL-6和IL-17A m RNA和蛋白的表達。ELISA檢測還發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮同樣能夠降低RA FLS細胞上清中IL-6和IL-8的表達。q-PCR還發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮同樣能夠抑制TNF-α誘導的AIA和RA FLS中CCL-2、CCL-3和CCL-8 m RNA的表達。同時體內實驗AIA大鼠給予吡格列酮和羅格列酮灌胃治療后,IHC、IF、WB和q-PCR都發(fā)現(xiàn)滑膜組織中PPAR-γ表達與AIA組比較明顯升高。通過HE、大鼠繼發(fā)性足爪腫脹度、WB和q-PCR檢測發(fā)現(xiàn),給予吡格列酮和羅格列酮后大鼠滑膜組織中的炎癥細胞的浸潤顯著降低,且抑制大鼠滑膜組織中炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α的表達。ELISA法也顯示吡格列酮和羅格列酮顯著抑制AIA血液上清中IL-6和TNF-α的表達。5.過表達PPAR-γ對FLS中炎癥因子表達和分泌的影響WB和q-PCR結果表明,PPAR-γ過表達質粒PPAR-γ-N1能夠增加PPAR-γ表達,且抑制正常和AIA FLS中炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達。ELISA發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-N1能夠顯著抑制大鼠FLS中IL-6和TNF-α的分泌。q-PCR還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ-N1還能顯著降低大鼠FLS中CCL-2和CCL-3、VCAM-1的m RNA的表達。同時,給予TNF-α誘導FLS后,PPAR-γ過表達質粒同樣能夠抑制AIA和RA FLS中炎癥因子IL-1β、IL-6和IL-17A m RNA和蛋白的表達。ELISA檢測還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ過表達質粒能夠降低RA FLS細胞上清中IL-6和IL-8的表達。q-PCR還發(fā)現(xiàn)PPAR-γ過表達質粒能夠抑制TNF-α誘導的AIA和RA FLS中CCL-2、CCL-3和CCL-8 m RNA的表達。同時體內實驗AIA大鼠給予原位注射PPAR-γ過表達腺病毒治療后,IHC、IF、WB和q-PCR都發(fā)現(xiàn)滑膜組織中PPAR-γ表達與AIA組比較明顯升高。通過HE、大鼠繼發(fā)性足爪腫脹度、WB和q-PCR檢測發(fā)現(xiàn),給予PPAR-γ過表達腺病毒后大鼠滑膜組織中的炎癥細胞的浸潤顯著降低,且抑制大鼠滑膜組織中炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α的表達。ELISA法也顯示PPAR-γ過表達腺病毒顯著抑制AIA血液上清中IL-6和TNF-α的表達。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R593.22
【圖文】：

安徽醫(yī)科大學博士學位論文滑膜細胞中的表達變化節(jié)炎模型的建立-γ在 RA 滑膜細胞中的表達變化，首先建變化射弗氏完全佐劑 24 天后，發(fā)現(xiàn) AIA 組繼 AIA 組尾根部出現(xiàn)數(shù)量不等、大小不一的

圖 1 大鼠足爪及整體變化足踝腫脹度變化佐劑 15 天后，開始測量大鼠繼發(fā)性足踝腫脹束。如圖 2 所示，隨著時間增加大鼠繼發(fā)性足 組足踝腫脹度就顯著高于正常組，且差異水平 天達到最高峰，之后有輕微的降低。

安徽醫(yī)科大學博士學位論文) 大鼠滑膜組織 HE 染色在大鼠造模過程中，每 7 天收集膝關節(jié)滑膜組織，通過 HE 染色檢測滑膜中炎癥浸潤情況，觀察 AIA 模型的建立過程。如圖 3 所示，隨著造模時間加，滑膜組織中炎癥細胞的浸潤也隨之加大，并在第 28 天達到最高；第開始，滑膜組織襯里層中存在大量的炎癥細胞浸潤，而襯外層沒有什么變且，還觀察到滑膜層也隨著時間逐漸增加，且第 28 天達到最高。

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本文編號：2760334