【摘要】：支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種慢性氣道炎癥性疾病,由多種炎癥細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)細(xì)胞及其細(xì)胞組分共同參與,表現(xiàn)為可逆的氣流受限及氣道高反應(yīng)(AHR)。哮喘是最常見的慢性呼吸道疾病之一,在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年增加。中國(guó)擁有眾多的哮喘患者,給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。如何預(yù)防、控制哮喘發(fā)作成為呼吸系統(tǒng)疾病救治的一項(xiàng)重要的臨床課題。哮喘具有異質(zhì)性,近年來的研究根據(jù)哮喘發(fā)病的年齡、誘因、呼吸道炎癥、臨床癥狀等分為不同的表型,不同表型對(duì)于治療的反應(yīng)性存在差異,所以,通過有效的分型方法確定哮喘分型,并給予有效的治療方案十分必要。誘導(dǎo)痰所獲得的下呼吸道痰液標(biāo)本可反映氣道炎癥類型和炎癥介質(zhì)水平,從而評(píng)價(jià)藥物治療的效果。其具有安全、無創(chuàng)、可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn),對(duì)于評(píng)估哮喘下呼吸炎癥細(xì)胞種類具有一定的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞的分類和比例可將哮喘分為嗜酸粒細(xì)胞增多型哮喘(EA),中性粒細(xì)胞增多型哮喘(NA),粒細(xì)胞缺乏型哮喘(PA)及混合細(xì)胞型哮喘(MA)。研究表明嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療較另外3型哮喘更為敏感。因此區(qū)分哮喘患者不同的炎癥表型并據(jù)此選擇適宜的治療方案,對(duì)哮喘患者的控制發(fā)作、生活質(zhì)量的改善等方面具有重要的意義。但是國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)不同地域哮喘的炎癥表型分布結(jié)構(gòu)不同,因此明確本地區(qū)哮喘的炎癥表型、炎癥因子表達(dá)特點(diǎn)對(duì)于指導(dǎo)本地區(qū)哮喘患者的診治具有重要意義。目前大部分有關(guān)哮喘炎癥細(xì)胞的研究多聚焦在嗜酸性粒細(xì)胞及其相關(guān)因子,對(duì)于肺泡巨細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞在哮喘中的作用研究甚少。肺泡巨噬細(xì)胞是下呼吸道主要炎癥細(xì)胞之一,也是誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類中的重要細(xì)胞,在PA以及EA型哮喘中為優(yōu)勢(shì)細(xì)胞。巨噬細(xì)胞主要分為M1巨噬細(xì)胞(經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞)和M2巨噬細(xì)胞(替代活化巨噬細(xì)胞)。M1型巨噬細(xì)胞,通過分泌促炎因子和趨化因子,發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能。而M2型巨噬細(xì)胞,僅有較弱抗原提呈能力,在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,在哮喘中具有組織重建和恢復(fù)肺組織微環(huán)境平衡的作用。如果能增強(qiáng)M2型巨噬細(xì)胞的抗炎作用,有可能改善哮喘患者的氣道重塑及對(duì)藥物治療的敏感性。因此,我們的研究意在探索巨噬細(xì)胞在哮喘中的作用機(jī)制及臨床意義,為哮喘的個(gè)體化診斷、為靶向治療哮喘藥物的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。CD163是M2型巨噬細(xì)胞的活化標(biāo)志,是一種跨膜蛋白,僅表達(dá)于巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞系表面,被認(rèn)為是清道夫受體之一,主要參與吞噬血紅蛋白和血紅蛋白-結(jié)合珠蛋白混合物,但隨著深入的研究發(fā)現(xiàn),從巨噬細(xì)胞表面釋放的可溶性CD163(sCD163)參與多種疾病過程,如自身免疫疾病、腫瘤等。有研究顯示sCD163與COPD患者的FEV1%預(yù)計(jì)值均呈負(fù)相關(guān)。哮喘患者肺泡中CD163+巨噬細(xì)胞降低,而痰中sCD163水平則升高,因此我們推測(cè)CD163+M2巨噬細(xì)胞及sCD163可能參與并影響哮喘患者氣道的炎癥反應(yīng)。基于上述研究背景,我們以收集的穩(wěn)定期哮喘患者及同期健康對(duì)照志愿者誘導(dǎo)痰及血清、外周抗凝血以及THP-1細(xì)胞系為研究對(duì)象,探討長(zhǎng)春地區(qū)哮喘患者炎癥表型的臨床特點(diǎn),研究sCD163及相關(guān)炎癥因子在不同哮喘炎癥表型中的臨床意義,探索sCD163與M2巨噬細(xì)胞在哮喘炎癥亞型中的角色,為進(jìn)一步研究本地區(qū)哮喘患者治療個(gè)體化奠定理論基礎(chǔ)。第1節(jié):長(zhǎng)春地區(qū)穩(wěn)定期哮喘炎癥表型及重癥哮喘臨床特點(diǎn)1.研究方法:從2013年11月到2015年8月隨機(jī)收集在吉林大學(xué)白求恩第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院或門診就診的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定期哮喘患者同期健康體檢的對(duì)照人群,采取橫斷面研究的方法,同時(shí)收集參與者誘導(dǎo)痰、血清、外周抗凝血、肺功能參數(shù)(FEV1、FVC、FEV1/預(yù)計(jì)值、FeNO等),并對(duì)哮喘患者進(jìn)行ACQ、ACT、AQLQ、焦慮抑郁評(píng)分等評(píng)估。對(duì)誘導(dǎo)痰進(jìn)行處理,制作單層細(xì)胞涂片,依據(jù)痰標(biāo)本中嗜酸粒細(xì)胞比例和中性粒細(xì)胞比例對(duì)哮喘患者進(jìn)行炎癥細(xì)胞分型。2.主要結(jié)果:(1)最終有132名哮喘患者及21名健康志愿者參與并完成此研究。哮喘組病人FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值均較對(duì)照組明顯降低(P0.001)。(2)哮喘組誘導(dǎo)痰中總細(xì)胞數(shù)(TCC)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及比例明顯高于健康對(duì)照組(P0.05)。哮喘組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(r=0.347,P=0.002)、巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)(r=0.435,P0.001)呈正相關(guān)。哮喘患者FeNO與血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)(r=0.288,P=0.012),與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)性(r=0.216,P=0.005)。(3)依據(jù)痰誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞分型如下:EA(60例,45.5%),PA(63例,47.7%),MA(4例,3.0%),NA(5例,3.8%)。MA組FEV1、FVC,FVC%預(yù)計(jì)值和FEV1%預(yù)計(jì)值均低于其他3組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。FeNO(ppd)在EA組:47.1(31.7,114.5)最高,其次是MA組:35.5(21.1,69.5),NA組:30.2(15.3,55.9)最低。結(jié)果顯示了本地區(qū)哮喘以PA型為主,各表型之間肺功能參數(shù)明顯不同。(4)PA組上呼吸道感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的患者比例高(77.8%,P0.05)。而且與EA組患者相比,PA組患者需要更高劑量的糖皮質(zhì)激素及更多的聯(lián)合用藥方可控制哮喘(P0.05)。提示不同哮喘亞型哮喘急性的誘因及對(duì)治療的反應(yīng)性不同。(5)132名患者依據(jù)重癥哮喘定義被分為重癥哮喘組(32人,24.2%),和非重癥哮喘組(100人,75.8%)。兩組間患者的肺功能(FEV1,FVC,FEV1/FVC)以及健康狀態(tài)評(píng)分(ACQ、ACT、AQLQ和焦慮抑郁評(píng)分)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),說明重癥哮喘組患者肺功能及健康狀態(tài)評(píng)分均較差。(6)與非重癥哮喘組相比,重癥哮喘組的患者合并持續(xù)性咳嗽者比例(62.5%)明顯升高(P0.05),控制哮喘所使用吸入糖皮質(zhì)激素量也明顯升高(P0.05)。提示重癥哮喘患者氣道炎癥持續(xù)存在,需要更大劑量ICS控制氣道炎癥。(7)重癥哮喘組的患者過去1年內(nèi)住院次數(shù)、門診就診次數(shù)、急診就診次數(shù)、入住ICU次數(shù)以及需要全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療次數(shù)較非重癥哮喘組病人明顯升高(P0.05)。說明重癥哮喘患者急性發(fā)作次數(shù)更多及發(fā)作程度更重。3.結(jié)論:(1)哮喘患者氣道各型炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于正常人群。哮喘患者痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)。(2)長(zhǎng)春地區(qū)穩(wěn)定期哮喘患者以PA及EA表型多見,其中PA患者最多。哮喘各炎癥細(xì)胞表型臨床特點(diǎn):MA型患者肺功能最差,EA型氣道反應(yīng)性最高,PA組由呼吸道感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的最多見,且需要更高劑量ICS治療。通過了解和分析這些差異為研究不同類型哮喘的發(fā)病機(jī)制、為哮喘的個(gè)體化治療奠定了一定基礎(chǔ)。(3)與非重癥哮喘患者相比,重癥哮喘患者的生活質(zhì)量、健康評(píng)分及肺功能都顯著降低,合并癥更多,哮喘控制的情況更差。因此臨床工作中應(yīng)注意此類患者的鑒別,給予更多的治療指導(dǎo),應(yīng)注意非重癥哮喘患者病情加重、向重癥哮喘轉(zhuǎn)化,加強(qiáng)哮喘患者管理。第2節(jié):sCD163及相關(guān)因子在穩(wěn)定期哮喘炎癥表型中的表達(dá)及臨床意義1.實(shí)驗(yàn)方法:ELISA方法檢測(cè)所收集哮喘組及對(duì)照組誘導(dǎo)痰上清液及血清中各類炎癥介質(zhì)(IL-4,IL-5,IL-1β,IL-8,IL-9,IL-6,及sCD163)的水平。2.主要結(jié)果:(1)哮喘組參與者誘導(dǎo)痰上清液中的sCD163水平(pg/ml):26.42(13.64,40.37)明顯高于正常對(duì)照組:13.64(12.44,21.1)(P0.001)。哮喘組和正常對(duì)照組的誘導(dǎo)痰上清液中sCD163的水平均高于其血清水平(P0.001)。提示誘導(dǎo)痰及血清中炎癥介質(zhì)功能及意義不同,我們推測(cè)sCD163可能主要反應(yīng)哮喘患者氣道內(nèi)局部炎癥。(2)哮喘患者誘導(dǎo)痰上清液sCD163與誘導(dǎo)痰上清液IL-9(r=0.339,P=0.030)和IL-5(r=0.692,P=0.001)水平呈正相關(guān),與血清IL-6(r=-0.871,P=0.024)呈負(fù)相關(guān);血清sCD16與誘導(dǎo)痰上清IL-9水平(r=-0.493,P=0.032)呈負(fù)相關(guān)。(3)哮喘患者誘導(dǎo)痰上清液中sCD163水平與外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(r=-0.293,P=0.031)及與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(r=-0.319,P=0.027)呈負(fù)相關(guān)。提示了誘導(dǎo)痰上清液sCD163水平可能一定程度上反應(yīng)哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平。(4)哮喘患者誘導(dǎo)痰上清液中sCD163水平與FEV1(r=-0.505,P=0.011)和FCV(r=-0.281,P=0.028)呈負(fù)相關(guān)。誘導(dǎo)痰上清液中sCD163濃度升高可能提示哮喘患者肺功能下降,但還需要更多相關(guān)研究。(5)PA組誘導(dǎo)痰上清液中IL-5(pg/ml)水平20.3(17.8,27.4)明顯低于EA組29.8(23.0,55.3)(P0.01)及MA組37.2(29.2,79.9)(P0.05)。NA組誘導(dǎo)痰上清液中IL-8水平(pg/ml)24238(14831.8,28437.8)明顯高于EA組17705.4(4124.3,20438.7)(P0.05)和PA組13938.4(2598.9,20361.7)(P0.05)。PA組誘導(dǎo)痰上清液中sCD163(pg/ml)水平:37.4(26.6,53.3)明顯高于EA組:26.9(16.8,39.2)(P0.05)、MA組:28.25(18.0,37.2)(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同哮喘炎癥表型誘導(dǎo)痰炎癥介質(zhì)水平不同。(6)重癥哮喘組患者誘導(dǎo)痰上清液sCD163水平:39.79(28.97,48.51)(P0.05)及血清sCD163:4.32(3.05-7.7)(P0.05)水平明顯高于非重癥哮喘組。sCD163有可能成為預(yù)測(cè)哮喘嚴(yán)重程度的一個(gè)生物指標(biāo),但還需要更進(jìn)一步的研究。3.結(jié)論:(1)穩(wěn)定期哮喘患者誘導(dǎo)痰中sCD163水平明顯增高,提示sCD163參與了哮喘的發(fā)病和持續(xù),可以作為哮喘氣道炎癥持續(xù)的生物標(biāo)志物。哮喘患者誘導(dǎo)痰上清中sCD163水平高于其血清水平,說明與其他全身炎癥因子相比,sCD163更可能成為哮喘患者氣道內(nèi)局限炎癥反應(yīng)水平的一個(gè)新型標(biāo)志物。(2)哮喘患者誘導(dǎo)痰上清中sCD163水平與FEV1、FVC呈負(fù)相關(guān),且重癥哮喘組患者誘導(dǎo)痰上清液sCD163水平顯著高于非重癥哮喘組,提示sCD163可能具有評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度的作用,sCD163可能成為早期判斷肺功能受損的一項(xiàng)全新的生物指標(biāo)。(3)不同哮喘炎癥表型的哮喘其下呼吸道的炎癥介質(zhì)亦不相同。哮喘患者誘導(dǎo)痰上清液中sCD163與誘導(dǎo)痰IL-9、IL-5呈正相關(guān),與血清IL-6呈負(fù)相關(guān);血清s CD163與誘導(dǎo)痰上清IL-9呈負(fù)相關(guān)。誘導(dǎo)痰上清液中sCD163水平與誘導(dǎo)痰及血嗜酸性粒細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。sCD163更傾向于抑制氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥。第3節(jié):CD163+巨噬細(xì)胞在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用及臨床意義1.實(shí)驗(yàn)方法:(1)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)哮喘患者及健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞中CD163+CD14+單核細(xì)胞的比例。(2)進(jìn)行人單核細(xì)胞株(THP-1)細(xì)胞培養(yǎng),應(yīng)用PMA誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞系向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化,分別加入IL4及IL4+IL10誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞培養(yǎng)基刺激細(xì)胞,采用Real-time PCR和Western blot的方法檢測(cè)M2巨噬細(xì)胞中CD163基因表達(dá)情況。2.結(jié)果:(1)哮喘患者組外周血CD14+CD163+單核細(xì)胞百分比:8.55%(5.05,11.60)明顯低于健康對(duì)照組:27.68%(12.1,57.2)(P0.001);但兩組間CD14+單核細(xì)胞百分比無明顯差異。(2)Real time PCR結(jié)果顯示通過PMA誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞系向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化后,分別加入IL-4及IL-4+IL-10刺激巨噬細(xì)胞,CD163 mRNA表達(dá)水平較未刺激的巨噬細(xì)胞顯著增高(P0.05),且IL-4+IL-10刺激組細(xì)胞CD163 mRNA表達(dá)水平明顯高于IL-4刺激組。Weastern blot結(jié)果也顯示IL-4及IL-4+IL-10可刺激轉(zhuǎn)化后的巨噬細(xì)胞中CD163蛋白表達(dá)顯著增高(P0.05),且IL-4+IL-10組細(xì)胞CD163蛋白表達(dá)水平明顯高于IL-4組。3.結(jié)論:(1)哮喘患者外周血中CD163+單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞顯著低于正常人群,測(cè)可能與其胞葬功能降低有關(guān),而哮喘患者氣道中sCD163水平增加可能為一種炎癥補(bǔ)償。(2)IL-4可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化,CD163表達(dá)輕度升高;而抗炎因子IL-10可強(qiáng)烈刺激M2巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD163,IL-4+IL-10聯(lián)合刺激效果更強(qiáng)。據(jù)此我們推測(cè)CD163接受抗炎因子IL-10的正調(diào)節(jié),但同時(shí)也受到促炎因子IL-4的正調(diào)節(jié),因此我們推測(cè)CD163在哮喘中同時(shí)接受抗炎、促炎因子雙重調(diào)節(jié)。CD163及巨噬細(xì)胞在哮喘中的抗炎作用及臨床意義需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R562.25
【圖文】：

5圖1.1 巨噬細(xì)胞在活化及免疫反應(yīng)過程中與各炎癥細(xì)胞之間存在相互調(diào)節(jié)、相互制約的作用。當(dāng)M0巨噬細(xì)胞受到炎癥介質(zhì)(IL-4、IL-10)等刺激后分化為M2巨噬細(xì)胞。來自Th17的IL-17可保護(hù)M2巨噬細(xì)胞不進(jìn)入凋亡程序，而相反Th1分泌的IFN-γ則可促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞凋亡。M2巨噬細(xì)胞又可促進(jìn)Treg細(xì)胞的活化。CD163是M2巨噬細(xì)胞表面清道夫受體，中性粒細(xì)胞活化釋放的彈性蛋白酶可促進(jìn)sCD163從巨噬細(xì)胞表面釋放，同時(shí)M2巨噬細(xì)胞通過胞葬作用吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞。注：IL-10：白介素 10；IL-6：白介素 6；IL-17：白介素 17；IL-4：白介素 4；Neutrophils：中性粒細(xì)胞；NE：中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶；Treg：調(diào)節(jié) T 細(xì)胞。Th1：輔助 T1 細(xì)胞；Th2：輔助 T2 細(xì)胞。1.3 sCD163 的分子結(jié)構(gòu)CD163 分子量 130-kDa, 是清道夫受體家族成員之一，屬于半胱氨酸富集的I 型跨膜蛋白，這一受體在 1987 年首次被發(fā)現(xiàn)[58]。CD163 的表達(dá)基本上是通過循環(huán)中的單核細(xì)胞和組織中的巨噬細(xì)胞受到一定刺激而誘導(dǎo)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞合成實(shí)現(xiàn)的[12]。這些刺激包括細(xì)菌感染和一些炎癥介質(zhì)，報(bào)道顯示 CD163 可以綁定入侵人體內(nèi)的致病菌[18,26]，CD163 分子上有致病菌及腫瘤壞死因子-α 樣弱誘導(dǎo)凋亡因子(TWEAK)的結(jié)合區(qū)域[49]。用免疫印跡(Western blot)分析 CD163 的變異體顯示

[27](圖 1.2)。圖1.2 膜CD163在受到一定炎癥因子刺激后，在ADAM17/10作用下從巨噬細(xì)胞表面脫落，形成sCD163。CD163 (1044Arg-Ser-Ser-Arg)和Pro-TNF-a (78Arg-Ser- Ser-Ser-Arg)胞外區(qū)有相似的回文結(jié)構(gòu)，作為酶切位點(diǎn)，接受蛋白酶水解[27,28]。注：MACROPHAGE: 巨噬細(xì)胞；IL-6：白介素6；IL-10：白介素10；IL-4：白介素4；Hb:血紅蛋白；M-CSF:巨噬細(xì)胞集落刺激因子；Oxidative stess:氧化應(yīng)激；ADAM10/17：A型結(jié)聚素和金屬蛋白酶10/17；TNF-α:腫瘤壞死因子-α；CXCL4：趨化因子配體4；Enzumecutting site: 酶切位點(diǎn)。sCD163 和 IgG 與血漿中的游離的血紅蛋白(Hb)相互作用，隨后形成的sCD163-Hb-IgG 復(fù)合物被單核細(xì)胞的 FcγR 吞噬,在胞內(nèi)被吞噬的 sCD163-Hb-IgG復(fù)合物釋放 Hb 及 IgG 進(jìn)入下一步循環(huán)，而 sCD163 則重新表達(dá)與細(xì)胞表面，形成一個(gè)sCD163吞噬內(nèi)循環(huán)，以便維持單核

釋放的可溶性 CD163 通過旁分泌反式激活內(nèi)皮細(xì)胞，這種方式可以血紅蛋(Hb)。就珠蛋白-血紅蛋白(Hp-Hb)復(fù)合物的吸收與結(jié)合能力的 sCD163 與細(xì)胞表面膜 CD163 相比僅有微弱的競(jìng)爭(zhēng)力，3-Hp-Hb 復(fù)合物的飽和狀體只見于大量 Hp-Hb 復(fù)合物存在的情況。 與膜 CD163 綁定后很少解離[34]。

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳旭央;張冰;胡莉蔓;;IL-17、IL-5、IL-4、IL-33等細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2015年14期

2 梁文華;周兆山;吉中強(qiáng);王燕青;薛衛(wèi)林;張小燕;;IL-4和IL-4R基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2014年01期

3 龍仕居;陳忠仁;;慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期與緩解期痰液及血清IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá)水平的差異及其臨床意義[J];重慶醫(yī)學(xué);2012年19期

4 何權(quán)瀛;周新;謝燦茂;梁宗安;陳萍;吳昌歸;盧憲中;;中國(guó)部分城市穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病治療現(xiàn)況斷面調(diào)查[J];中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志;2009年04期

5 劉政,姚婉貞,陳燕,丁艷苓;白細(xì)胞介素-9在慢性阻塞性肺病發(fā)病中的作用[J];北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2004年04期

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1 張曉巖;外周血細(xì)胞對(duì)哮喘氣道炎癥表型的預(yù)測(cè)價(jià)值及難治性哮喘氣道炎癥表型和臨床特征的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

本文編號(hào)：2756304