【摘要】：背景與目的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性疾病,目前認(rèn)為該病的發(fā)病與遺傳、環(huán)境等多種因素相關(guān),以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn),可引起關(guān)節(jié)畸形而致殘,而滑膜炎癥與血管翳的形成是其基本病理改變。目前,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作為世界性疑難病癥之一,嚴(yán)重威脅著人類健康,是社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)健康發(fā)展的一大阻力。因此,探索RA的發(fā)生機(jī)制及治療的有效策略是我國(guó)當(dāng)代生物學(xué)家、醫(yī)藥學(xué)家的重要任務(wù)之一。然而,該病發(fā)生的具體機(jī)制尚未明確,臨床上尚無(wú)理想的特效藥。西藥治療多以控制病情癥狀為主,且藥物多以單基因?yàn)榘悬c(diǎn)作為治療觀念,因此,面對(duì)RA復(fù)雜的致病機(jī)理,臨床發(fā)現(xiàn)疾病的控制并不令人滿意。中醫(yī)中藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上歷史久遠(yuǎn),在辯證論治的基礎(chǔ)上不斷地豐富了用藥經(jīng)驗(yàn),具有多靶點(diǎn)干預(yù)的特色優(yōu)勢(shì)。尤其是我國(guó)在國(guó)際上率先將黃藤(又名雷公藤)應(yīng)用于臨床,療效確切,被認(rèn)為是治療RA最為肯定的單味中藥。中醫(yī)認(rèn)為酒為百藥之長(zhǎng),有通絡(luò)祛風(fēng)、增強(qiáng)藥效的功用。基于此,洪湖市中醫(yī)醫(yī)院在多年臨床應(yīng)用雷公藤的基礎(chǔ)上研制了中成藥黃藤酒,作為雷公藤全根制劑臨床治療RA效果較佳。由于RA的致病機(jī)理尚未明確,也無(wú)明確黃藤酒的作用機(jī)制,限制了黃藤酒作為臨床用藥的進(jìn)一步推廣。因此,進(jìn)一步探討黃藤酒的藥理分子作用機(jī)制,闡明其作用的基因靶點(diǎn),有助于我們更好的了解其藥性特征,同時(shí)為找到新的治療RA的生物靶點(diǎn)及新藥開(kāi)發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)及理論基礎(chǔ)。方法采用牛Ⅱ型膠原免疫誘導(dǎo)法建立膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型,觀察黃藤酒對(duì)Ⅱ型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎作用。第14d評(píng)估造模情況,以不同劑量的成藥黃藤酒溶液干預(yù)造模成功的CIA大鼠,觀測(cè)各組CIA大鼠一般情況、體重增長(zhǎng)情況、足趾腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)及滑膜組織病理學(xué)的表現(xiàn),并結(jié)合酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定CIA大鼠血清中炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量,免疫組化法測(cè)定CIA大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜組織核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-kB)、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子1(FoxO1)與其磷酸化的表達(dá)水平。結(jié)果通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),正常組大鼠活動(dòng)、飲食正常,毛色光亮,無(wú)退毛現(xiàn)象。CIA大鼠模型組有明顯的脫毛現(xiàn)象,精神狀態(tài)差,飲食量減少,體重減輕,關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫,行動(dòng)減慢,甚至逐漸出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)僵直,并以爬行狀活動(dòng)為主。黃藤酒各劑量組與模型組比較,黃藤酒各劑量組給藥7d后一般情況均優(yōu)于模型組;對(duì)CIA大鼠足趾腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分等方面均有明顯緩解作用(P0.05,P0.01);黃藤酒可以明顯減少膝關(guān)節(jié)滑膜組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的程度;也可以明顯下調(diào)血清中IL-1β、TNF-α和IL-6的表達(dá)水平,并抑制NF-κB基因的形成,提高FoxO1的表達(dá),并抑制其磷酸化的形成(P0.05,P0.01)。結(jié)論黃藤酒可以有效改善膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎性浸潤(rùn)及關(guān)節(jié)炎癥狀,其機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB及促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6的形成,改善FoxO1及其磷酸化表達(dá)狀態(tài)有關(guān)。其治療RA的機(jī)制可能與干預(yù)PI3K-PKB-NF-κB信號(hào)通路,下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)
【學(xué)位授予單位】：長(zhǎng)江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R593.22
【圖文】：

第 2 章 黃藤酒抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用10圖2-1 黃藤酒對(duì)各組大鼠體重的影響Figure 2-1 Effect of daemonorops margaritae vinum on body weight of rats in eachgroup2.3.2 對(duì)足趾腫脹的影響2.3.2.1 對(duì)原發(fā)足的影響從造模前一天（即第0d）足容積排水法記錄足趾腫脹情況開(kāi)始，每7d記錄一次，直到給藥結(jié)束的第42d。加強(qiáng)免疫后（即第14d）各組大鼠原發(fā)足與正常組比較均出現(xiàn)明顯腫脹（P＜0.01），提示造模成功。酒基組與模型組比較未見(jiàn)明顯異常（P＞0.05）；與模型組比較，給藥7d后甲氨蝶呤組、黃藤酒高、中劑量組對(duì)足趾腫脹均有明顯改善（P＜0.01或P＜0.05）；雷公藤多苷組第28d后對(duì)足趾腫脹也有明顯改善（P＜0.01）；組間比較發(fā)現(xiàn)黃藤酒高、中劑量組效果優(yōu)于甲氨蝶呤組與雷公藤多苷組（P＜0.05），見(jiàn)表2-2；末次給藥后各組大鼠原發(fā)足腫脹情況見(jiàn)圖2-2。

各組大鼠末次給藥后原發(fā)足腫脹情況

或P＜0.05）。黃藤酒高、中劑量組效果優(yōu)于甲氨蝶呤組、雷公藤多苷組及黃藤酒低劑量組（P＜0.01或P＜0.05），見(jiàn)表2-3，末次給藥后各組大鼠繼發(fā)足腫脹情況見(jiàn)圖2-3。表2-3 黃藤酒對(duì)CIA大鼠繼發(fā)足足趾腫脹的影響Table 2-3 Effect of daemonorops margaritae vinum on secondary toe swelling in CIA rats組別 14d（ml） 21d（ml） 28d（ml） 35d（ml） 42d（ml）對(duì)照組 1.06± 0.13 1.08 ± 0.15 1.15±0.17 1.20±0.17 1.28±0.13模型組 2.16±0.342）3.44 ± 0.342）3.16±0.322）2.89±0.342）2.59±0.202）酒基組 2.23±0.322）3.40 ± 0.282）3.03±0.272）2.76±0.232）2.51±0.182）黃藤酒低劑量組 2.26±0.292）3.19±0.312）2.83±0.272）3）2.55±0.262）3）2.29±0.242）3）黃藤酒中劑量組 2.21± 0.302）2.90 ± 0.322）4）2.51±0.222）4）2.18±0.172）4）1.95±0.162）4）黃藤酒高劑量組 2.19±0.422）2.91±0.292）4）2.59±0.222）4）2.16±0.182）4）1.91±0.202）4）甲氨蝶呤組 2.18 ±0.502）3.93±0.402）3）2.64±0.302）4）2.31±0.232）4）2.13±0.232）4）雷公藤多苷組 2.20 ±0.272）3.02 ±0.352）3）2.71±0.292）3）2.40±0.232）4）2.21±0.222）4）注：與對(duì)照組比較1）P＜0.05，2）P<0.01；與模型組比較，3）P< 0.05

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本文編號(hào)：2756185