【摘要】：目的:砷是被世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)確認(rèn)的致癌物質(zhì)。長(zhǎng)期飲用高砷水可引起膀胱癌、肝癌、肺癌以及皮膚癌。由于飲水砷暴露涉及的范圍廣、威脅人口多、病情危害極大,現(xiàn)已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。無機(jī)砷進(jìn)入機(jī)體在肝臟內(nèi)進(jìn)行的甲基化代謝過程為:五價(jià)無機(jī)砷(iAs~(5+))進(jìn)入體內(nèi)進(jìn)行兩次還原后生成三價(jià)的一甲基砷(MMA~(3+)),然后被氧化甲基化生成五價(jià)的二甲基砷(DMA~(5+)),最后又被還原成三價(jià)的二甲基砷(DMA~(3+)),以DMA~(3+)作為最終的產(chǎn)物。在相同水平的飲水砷暴露條件下,人群并不全都患病且個(gè)人間因砷暴露而表現(xiàn)出來的疾病癥狀的輕重程度也不完全相同。因此,我們可以進(jìn)一步的推測(cè)除了個(gè)體因素外,遺傳因素同樣也在砷中毒發(fā)病過程中起著重要作用。遺傳因素主要為甲基化代謝酶基因多態(tài)性的不同,其中直接參與砷甲基化代謝酶基因的多態(tài)性對(duì)砷甲基化代謝能力及砷中毒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的意義最大,如PNP、GSTO、AS3MT。本研究主要探討砷甲基化代謝酶基因多態(tài)性對(duì)其甲基化代謝能力及砷性皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)這方面的研究較少并且研究結(jié)果也不盡相同并,備受爭(zhēng)議。綜上所述,通過收集中國(guó)云南省大理市彌渡縣某飲水型砷暴露地區(qū)人群的相關(guān)資料,來探討砷甲基化代謝酶基因多態(tài)性與人體砷甲基化代謝能力和砷性皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,研究結(jié)果可為該研究領(lǐng)域提供我國(guó)的人群數(shù)據(jù)資料。研究方法:研究對(duì)象的選擇:本調(diào)查研究的地點(diǎn)為云南省大理市彌渡縣某溫泉型高砷暴露村,納入標(biāo)準(zhǔn):1)要求被調(diào)查的村民自小生長(zhǎng)在本村且無長(zhǎng)期外出打工或居住史。2)要求被調(diào)查的村民在調(diào)查開始前的一周無含砷食物和含砷藥物的食用史。排除標(biāo)準(zhǔn):排除了患有慢性肝病、腎病等可影響砷甲基化代謝的疾病。問卷調(diào)查:在展開調(diào)查前,要對(duì)所有的調(diào)查人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。只有培訓(xùn)合格才能參與接下來的調(diào)查。本次的問卷調(diào)查收集的信息包括:1)調(diào)查對(duì)象的個(gè)人信息:年齡、性別、民族等。2)飲水情況:飲水年限、飲用水源等。3)疾病史:既往病史、用藥史、現(xiàn)病史等。4)生活習(xí)慣:吸煙史、飲酒史。健康檢查:由專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查人員來對(duì)人群進(jìn)行體檢,以《中國(guó)砷中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS/T211-2001)》為砷中毒疑似病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)。樣品采集:隨機(jī)尿樣與口腔拭子的采集要與健康檢查同時(shí)進(jìn)行,采集后要做好標(biāo)記。當(dāng)天工作完成后,要第一時(shí)間將采集好的樣品運(yùn)送到最近的實(shí)驗(yàn)室并且凍存在-20℃的冰箱中。全部的樣本收集完成后,要將樣本運(yùn)回實(shí)驗(yàn)室并置于-80℃的冰箱中以備后續(xù)的分析使用。尿砷濃度測(cè)定:使用氫化物發(fā)生-冷井捕集-原子吸收分光光度法來測(cè)定尿中各形態(tài)砷的含量,單位μg/L�；蛐头治�:使用Typer軟件進(jìn)行自動(dòng)解讀質(zhì)譜檢測(cè)的分子量峰,將其轉(zhuǎn)化顯示為SNP位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)分子量的質(zhì)譜峰圖,以此檢測(cè)出SNP位點(diǎn)的信息。質(zhì)量控制:為了減少本調(diào)查過程中所產(chǎn)生的誤差,本研究要求所有參與調(diào)查的人員均需在參與調(diào)查前接受專業(yè)培訓(xùn)。在調(diào)查的過程中,參與調(diào)查的人員要依據(jù)工作手冊(cè)來進(jìn)行詢問,禁止誘導(dǎo)性的詢問。調(diào)查人員在填寫調(diào)查問卷時(shí)要仔細(xì)核對(duì)調(diào)查信息從而避免漏項(xiàng)與錯(cuò)填。在健康檢查過程中,要求嚴(yán)格遵循《中國(guó)砷中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS/T211-2001)》的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行砷中毒的診斷。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1.本次的研究對(duì)象來自云南省大理市彌渡縣的某溫泉型高砷暴露村莊,共有289個(gè)樣本。該人群尿tAs的平均水平為115.14 ug/L。其中,男性115人,占39.8%,女性174人,占60.2%。吸煙及飲酒的比例分別為23.9%及18.0%。有砷性皮膚損傷癥狀者為53人,占18.3%;本研究檢測(cè)了該人群樣本的4個(gè)基因9個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性。9個(gè)SNP位點(diǎn)均滿足哈溫平衡定律(P0.05)。2.線性回歸分析結(jié)果表明,調(diào)整了年齡、性別、吸煙、飲酒以及尿tAs后。GSTO1(RS11509438)位點(diǎn)SNP突變可顯著增高M(jìn)MA%水平(P0.05)。PNP、AS3MT、GSTO1及GSTO2的8個(gè)SNP位點(diǎn)的各砷甲基化指標(biāo)在野生型和突變型之間均無顯著性差異(P0.05)。3.多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明,調(diào)整了年齡、性別、吸煙、飲酒以及尿tAs后。PNP、AS3MT、GSTO1及GSTO2的9個(gè)SNP位點(diǎn)PNP(RS1049564)、AS3MT(RS10748835、RS3740390、RS3740393、RS7085104、RS11191439)、GSTO1(RS4925、RS11509438)和GSTO2(RS156697)對(duì)飲水砷暴露引起的皮膚損傷無顯著影響(P0.05)。結(jié)論:1.砷甲基化代謝酶GSTO1(RS11509438)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與砷甲基化代謝能力有關(guān),該位點(diǎn)SNP的突變(CA/AA)可顯著增高M(jìn)MA%的水平,但對(duì)皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著性影響。2.PNP(RS1049564)、AS3MT(RS10748835、RS3740390、RS3740393、RS7085104、RS11191439)、GSTO1(RS4925)和GSTO2(RS156697)的多態(tài)性對(duì)砷甲基化代謝及皮膚損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無顯著性影響。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R599.1

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本文編號(hào)：2746868