【摘要】：研究背景特發(fā)性炎癥性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies,IIMs)是一組以骨骼肌受累為主的臨床異質(zhì)性疾病,其主要特點是慢性或亞急性進展的肌肉無力以及肌纖維壞死伴或不伴炎癥細胞浸潤等。根據(jù)不同的臨床病理特點,IIMs可分為以下幾個亞型:多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)、皮肌炎(dermatomyos itis,DM)、散發(fā)性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis,sIBM)、免疫介導壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)等。它們具有一些共同的臨床特點:除sIBM早期以遠端肌肉受累為主外,其余亞型早期均以近端肌肉受累為主;所有亞型患者的頸伸肌及咽喉肌均可受累出現(xiàn)抬頭困難與吞咽困難,在疾病晚期,還可因呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難,但所有亞型眼肌均不受累。此外,IIMs患者常伴有肌肉以外其他器官受累的癥狀,如發(fā)熱、關節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象等,心臟受累可導致心律失常、心功能衰竭,肺部受累可伴發(fā)間質(zhì)性肺病。PM和DM是臨床中比較重要的兩個亞型。DM在兒童和成人中均可發(fā)病,在出現(xiàn)肌無力癥狀前、后早期即可出現(xiàn)皮膚受損的癥狀,且這些皮損對光敏感,暴露在紫外線下即會加重。此外,指甲基底部擴張的毛細血管襻以及手掌、指尖出現(xiàn)角質(zhì)不規(guī)則增厚、破裂(又稱技工手)也是DM特征性的臨床表現(xiàn)。兒童型DM常伴發(fā)皮膚及胃腸道的潰瘍、皮下和肌肉組織中的鈣化以及脂肪營養(yǎng)不良等。隨著DM患者患病時間的延長,伴發(fā)腫瘤的比例也逐漸升高。肌肉活檢可見肌纖維出現(xiàn)壞死再生伴有炎癥細胞浸潤,炎癥細胞主要分布在血管周圍和肌束間,鏡下可見毛細血管數(shù)量減少,管腔擴大,�？沙霈F(xiàn)特有的束周萎縮改變。和DM不同,PM多數(shù)情況下累及成人,較少累及兒童,常表現(xiàn)為緩慢進展的對稱性四肢近端無力,不伴有皮膚損害的表現(xiàn)。肌肉活檢除提示肌纖維壞死再生外,�？梢娧装Y細胞包繞、侵入及破壞正常纖維,炎癥細胞亦可累及肌束膜,但極少分布在血管周圍,正常狀態(tài)下不表達的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)-I可廣泛表達在幾乎所有肌纖維的肌膜上。目前PM和DM的免疫病理機制仍然不清楚。通常認為在DM發(fā)病過程中,早期抗內(nèi)皮細胞的抗體和內(nèi)皮細胞結合后激活補體C3,然后形成C5b9攻膜復合物,沉積在肌內(nèi)膜周圍的毛細血管上,毛細血管壁的內(nèi)皮腫脹并空泡化進而導致毛細血管破壞,其支配的肌肉出現(xiàn)缺血壞死,肌肉組織中的毛細血管總數(shù)減少,殘存的毛細血管管腔代償性增大,肌束周邊的纖維因為灌注不足,更容易發(fā)生缺血壞死,從而形成DM特有的束周萎縮病理改變。與DM不同,PM的發(fā)病過程主要由CD8+T細胞介導,活化的CD8+T細胞可產(chǎn)生穿孔素及顆粒酶,CD8+T細胞包繞、侵入表達M HC-I的非壞死性肌纖維后,定向釋放顆粒酶及穿孔素,誘導肌纖維變性壞死。在這個過程中,CD8+T細胞侵入表達MHC-I的非壞死性肌纖維形成CD8/MHC-I復合物是PM特征性的病理改變,在其他肌病如部分伴有炎性反應的肌營養(yǎng)不良中,肌纖維基本不表達MHC-I。在以上所述的PM和DM致病過程中,細胞因子也發(fā)揮了重要的作用。細胞因子是小分子蛋白物質(zhì),其分泌后可以參與調(diào)節(jié)以上兩類炎癥性肌病的免疫致病過程。肌炎患者肌肉組織中細胞因子的來源比較多樣,侵入肌肉組織的炎癥細胞是細胞因子的主要來源,產(chǎn)生的細胞因子同時可以參與調(diào)節(jié)炎癥細胞的功能、維持炎性反應;肌纖維本身也可以產(chǎn)生細胞因子參與炎性反應過程;此外,血管內(nèi)皮細胞亦可產(chǎn)生細胞因子,協(xié)助外周活化的炎癥細胞遷徙到肌肉組織中。在PM和D M患者中,細胞因子可從以下幾個方面如活化固有免疫反應、募集炎癥細胞、活化巨噬細胞、促進T淋巴細胞的分化及活化、調(diào)節(jié)B淋巴細胞的分化及功能等來參與調(diào)節(jié)免疫反應。白介素(interleukin,IL)21是在2000年發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子,其屬于一型細胞因子家族的一員,一型細胞因子家族還包括白介素2、4、7、9、15等,IL-21和上述白介素的結構極為相似。在不同亞型的CD4+T淋巴細胞中,濾泡輔助性T(T follicular helper,Tfh)細胞和輔助性T(T helper,Th)17細胞是兩種主要產(chǎn)生IL-21的亞型;此外,自然殺傷T(natural killer T,NKT)細胞也是IL-21的主要產(chǎn)生細胞之一。IL-21主要通過與其跨膜復合受體相結合發(fā)揮其生物學作用,該復合受體包含兩個亞單位,一個是命名為IL-21受體(interleukin 21 receptor,IL-21R)的α鏈,另一個是與其他一型細胞因子家族成員相同的γ鏈。該跨膜復合受體可在多種免疫細胞上表達,例如CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷(natural killer,NK)細胞、NKT細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等。當IL-21和復合受體結合后,可通過一系列信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)目的基因的表達,進而參與調(diào)節(jié)各類免疫細胞的活化及功能。IL-21可以誘導原始CD4+T淋巴細胞的分化并促進其分泌細胞因子;作為主要產(chǎn)生IL-21的兩種CD4+T淋巴細胞亞型,IL-21在調(diào)節(jié)Th17細胞及Tfh細胞的分化、增殖及功能表達上同樣發(fā)揮了重要的作用。對于CD8+T淋巴細胞,研究證實IL-21可以顯著地誘導其分化,延長生存期,增強其細胞毒性作用。IL-21對于B淋巴細胞的作用比較復雜,其可以促進B淋巴細胞分化成為漿細胞,但在特定環(huán)境下亦可促進B淋巴細胞的凋亡。此外,IL-21可以促進NK細胞的分化、增殖和成熟,增強其細胞毒性作用,亦可促進NKT細胞的增殖,延長其生存期并增強其細胞毒性作用,還可活化巨噬細胞,增強其吞噬作用。目前研究已經(jīng)證實IL-21在多種自身免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、一型糖尿病、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病及銀屑病等的致病過程中,均發(fā)揮了重要的作用,而其在PM和DM患者中的表達和作用目前尚無研究。目的驗證IL-21和IL-21R在PM和DM患者肌肉組織及血清中的表達,并對其參與PM和DM患者的致病過程做初步的探討。方法納入接受肌活檢并可提供肌肉組織標本的PM患者12例,DM患者11例以及正常對照6例,納入可提供血清標本的PM患者19例,DM患者36例和正常對照20例。應用實時熒光定量PCR法檢測PM、DM患者及正常對照肌肉組織中IL-21及IL-21R mR NA的表達;免疫組化染色檢測IL-21及IL-21R蛋白的表達及分布特點;酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測PM、DM患者及對照血清中IL-21的水平。分析PM、DM患者肌肉組織IL-21 mRNA表達水平、血清I L-21水平與臨床特點、實驗室檢查的相關性。結果1、IL-21 mRNA在PM和DM患者肌肉組織中的表達水平較對照比均升高(PM V S.對照,P0.05;DMVS.對照,P0.05),而兩組患者之間肌肉組織中IL-21mR NA表達水平?jīng)]有差異(P0.05)。IL-21R mRNA在PM和DM患者肌肉組織中的表達與對照比較無差異,兩組患者之間也沒有差異(P0.05)。分別將PM和DM患者肌肉組織中IL-21 mRNA水平與患者徒手肌力評定(manual muscle test,MMT)評分及血清肌酸激酶水平做相關分析,在兩組患者中均未發(fā)現(xiàn)肌肉組織中IL-21 mRNA水平與MMT評分或血清肌酸激酶水平相關。2、免疫組化提示在PM患者肌肉組織中,IL-21主要表達在包繞、侵入非壞死性肌纖維的炎癥細胞上,在DM患者肌肉組織中,IL-21主要表達在環(huán)繞血管周圍的炎癥細胞上;IL-21R在PM和DM患者肌肉組織中的分布特點和IL-21類似;在兩組患者的肌纖維上均未發(fā)現(xiàn)IL-21或IL-21R的表達。正常對照肌肉組織中未見IL-21及IL-21R的表達。3、ELISA結果提示血清IL-21水平在PM和DM患者中均較對照組升高,PM患者血清IL-21 濃度為50.77(44.19,60.62)pg/ml,DM患者濃度為49.12(45.28,60.07)pg/ml,對照組濃度為42.54(38.69,48.85)pg/ml(PMVS.對照,P0.05;DM VS.對照,P0.05)。兩組患者之間血清IL-21的水平?jīng)]有差異(P0.05)。在兩組患者中,將血清IL-21水平分別與患者的MMT評分、血清肌酸激酶水平及其他臨床特點做了相關性分析,未發(fā)現(xiàn)明顯相關。結論在PM和DM患者中,IL-21在肌肉組織及血清中的表達水平上調(diào),同樣肌肉組織中IL-21R蛋白的表達水平也上調(diào)。IL-21可通過與其受體結合作用于炎癥細胞參與PM和DM的致病過程,這一機制在PM和DM患者發(fā)病的起始階段可能尤為重要,而對肌纖維變性壞死的形成,其作用并不明顯。
【圖文】：

邐４９．８４±８．３５邐５７．８１±１７．２５邐０．０８１逡逑征逡逑圖１逡逑｜邋２５００－，邐，，邋Ｐ＜0邋°５邐，逡逑０逡逑ｇ－邋２０００－邐一邋廠逡逑０）邐ｊ逡逑Ｚ邋１５００－邐邐＇邐逡逑ａ：逡逑｜邋１０００－邐ｐ＜0．0５邐｜逡逑Ｊｉ邐Ｉ邐１逡逑１邐５００－邐Ｔ逡逑１邐——ｉ邐丨，Ｉ丨￣ｉ——逡逑＾邐Ｃｏｎｔｒｏｌ邐ＤＭ邐ＰＭ逡逑圖１：邋ＰＭ和ＤＭ患者肌肉組織中ＩＬ－２１邋ｍＲＮＡ的表達水平。ＰＭ和ＤＭ患者肌肉組織中ＩＬ逡逑－２１邋ｍＲＮＡ表達水平均較對照組升高，ＰＭ和ＤＭ患者之間無差異。逡逑３６逡逑

圖２：邋ＰＭ和ＤＭ患者肌肉組織中ＩＬ－２１Ｒ邋ｍＲＮＡ的表達水平。ＰＭ和ＤＭ患者肌肉組織中Ｉ逡逑Ｌ－２１Ｒ邋ｍＲＮＡ表達水平和對照組比較均無差異，ＰＭ和ＤＭ患者之間無差異。逡逑圖３逡逑；邋■；＇逡逑＾邐，煖逡逑ｒＡ．泰，＿邋．邋’邋’Ｉｔ邋}0＇逡逑／ｖＭ、，Ｂ邋Ｊ、＇？逡逑圖３：邋ＰＭ和ＤＭ患者肌肉組織中ＩＬ－２１免疫組化染色。ａ、ｂ分別為ＤＭ患者ＨＥ染色和Ｉ逡逑Ｌ－２１免疫組化染色；ｃ、ｄ分別為ＰＭ患者ＨＥ和ＩＬ－２１免疫組化染色。ＩＬ－２１在ＤＭ和Ｐ逡逑Ｍ患者肌肉組織中的炎癥細胞上均可見明顯表達。（放大倍數(shù)４００Ｘ邋）逡逑３７逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R593.26

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本文編號：2702784