【摘要】：背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性、多臟器系統(tǒng)均可受累的、呈復發(fā)-緩解形式的自身免疫性疾病。該病多發(fā)于青年女性,女:男為 7-9:1。神經(jīng)精神狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus,NPSLE)是SLE最常見的臨床表現(xiàn)之一,是SLE致殘、致死的主要原因之一。NPSLE的臨床表現(xiàn)多樣,SLE患者中發(fā)生率約為25%-70%,而約90%的NPSLE患者僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前NPSLE的病理機制、臨床分型等尚不完全明確。目前的診斷方法尚不能將NPSLE與nonNPSLE完全區(qū)分開來[1,2]。ACR命名標準仍存有灰色區(qū)域。近年來,神經(jīng)影像學的發(fā)展,帶動了 NPSLE研究的發(fā)展,尤其是核磁共振成像技術的開發(fā),如:結構性磁共振成像(structural MRI)、彌散張量成像(diffusion tensor image,DTI)等,從定性到定量,多角度分析疾病的病理生理學及發(fā)病機制,為NPSLE的臨床診斷、鑒別診斷、預后評估、療效評價提供了更加全面、精準的影像學依據(jù)。本課題建立的單中心NPSLE神經(jīng)影像學研究隊列,預期總體研究分為橫斷面特征性研究和基于此的前瞻性隊列研究。本研究即為該總體研究的起始部分,即橫斷面特征性研究。目的:通過顱腦多模態(tài)MRI技術,分析女性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPSLE患者顱腦結構特點;探討與臨床因素的相關性及特征性顱腦結構改變的相關危險因素;尋找潛在的神經(jīng)影像學標志物用于NPSLE的診斷。方法:本研究于2017年-2018年納入NPSLE組患者32名(32.75±12.68歲),病程中位數(shù) 55.5 月(12.0-162.0 月);nonNPSLE 組患者 25 名(29.24±9.84 歲),病程中位數(shù)29.0月(10.5-72.0月);健康對照組受試者34名(32.50±10.57歲)。進行病史采集(包括:主要臨床表現(xiàn)、既往血管病危險因素、實驗室免疫學/神經(jīng)學指標、治療用藥等)、臨床評分(包括:系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分(SLEDAI-2000)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協(xié)作組/美國風濕病學會損傷指數(shù)(SLICC/ACR damage index,SDI)以及顱腦傳統(tǒng) MRI、結構 MRI 序列掃描(3.0TMR掃描儀)。采用T1加權3D BRAV0序列數(shù)據(jù),運用FreeSurfer軟件進行腦區(qū)分割體積/厚度以及DTI圖像FA/MD值測算,基于體素的形態(tài)學分析(VBM)以及基于DTI的TBSS分析處理。運用單因素多元方差分析進行組間比較;Spearman相關性分析進行相關性分析;二分類及有序多分類logistic回歸分析確定相關危險因素;多個腦區(qū)測算參數(shù)ROC曲線分析,確定區(qū)分NPSLE與nonNPSLE、健康對照的最優(yōu)結構MRI參數(shù)組合。結果:1、NPSLE患者組SLEDA.I中位數(shù)6.0分(3.0-12.0分),SDI中位數(shù)1分(0-1分)。NonNPSLE患者組SLEDAI中位數(shù)4.0分(1.0-8.0分),SDI中位數(shù)0分。組間無統(tǒng)計學差異。NPSLE組患者主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)精神癥狀為:癲癇(40.6%)、認知障礙(40.6%)、精神病(34.4%)等。NPSLE患者神經(jīng)精神癥狀發(fā)生在SLE起病后中位數(shù)7.5個月(0-120個月)。首次發(fā)生神經(jīng)精神癥狀至該次頭顱MRI掃描的時間間隔中位數(shù)為15個月(3.25-48.5個月)。處于腦病急性期(NP-SLEDAI≥8)的患者有11人(34.4%),部分患者存在不同程度的識別力障礙等(NP-SLICC≥1)。2、NPSLE組患者較健康對照組腦區(qū)參數(shù)普遍減低,部分參數(shù)較nonNPSLE組患者亦有顯著差異(p0.05)。有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)有:腦室系統(tǒng)(第三腦室)、皮層下灰質(丘腦、海馬)、前額葉(額上回、額中回前部)、中央前回、邊緣葉(右側距狀溝旁)。VBM分析:健康對照組nonNPSLE組(p=0.001校正后)異常區(qū)域包括:中央旁回、頂葉(右側楔前葉、角回)、顳葉(顳中回)、枕葉(楔葉、枕上回)。3、NPSLE患者腦灰質/白質萎縮均與SDI評分相關,與SLEDAI評分無關。抗rRNP陽性與海馬和前額葉皮層相關。癲癇與腦室擴張、皮層下灰質萎縮相關。白細胞減少、貧血、血小板減少、皮膚血管炎、間質性肺炎等缺血缺氧、免疫炎癥表現(xiàn)與腦灰質萎縮、腦室擴張等有關。多種抗核抗體、皮膚血管炎與前額葉皮層萎縮減有關。DTI白質病變與血管灌注因素(大血管腦血管病事件、局灶型NPSLE、貧血、血小板減低、高血壓等)相關。4、SLE患者白質纖維區(qū)域較對照組FA值減低,MD值升高,但僅穹窿柱及體部白FA值減低同時MD值升高,三組間比較有統(tǒng)計學差異(FA:p0.001,MD:p=0.007)。FA值組間有統(tǒng)計學差異但MD值組間比較尚無統(tǒng)計學差異的區(qū)域:胼胝體、小腦上腳、大腦腳、左側上縱束(顳葉部分)。NPSLE組較nonNPSLE組、nonNPSLE組較健康對照組比較的TBSS分析結果,經(jīng)p值Bonfferoni校正后,無顯著統(tǒng)計學差異。5、GCA量表主要與皮層下灰質、腦白質萎縮相關;MTA量表主要與大腦皮層萎縮相關;Fazekas量表與DTI圖像腦白質異常均相關,尤其腦后區(qū)白質纖維束。三項量表聯(lián)合區(qū)分NPSLE與nonNPSLE、健康對照的靈敏度83.9%,特異度80.0%。GCA量表診斷腦萎縮的陽性預測值為28.6-62.1%,陰性預測值為57.1-85.2%;MTA量表診斷內(nèi)側顳葉萎縮的陽性預測值為12.8%,陰性預測值為94.4%;Fazekas量表診斷WMHIs的陽性預測值為63.6%,陰性預測值為78.8%。6、SLE患者腦萎縮危險因素:腦室擴大:SDI≥1(p=0.001,OR=9.642,95%CI2.493-37.293);癲癇發(fā)作(p=0.014,OR=8.025,95%CI 1.511-42.604);血小板減少(p=0.040,OR=6.107,95%CI 1.083-34.438);年齡31 歲(p=0.053,OR=3.266,95%CI 0.983-10.855)。皮層下灰質核團萎縮危險因素:海馬萎縮:SDI≥1(p=0.023,OR=6.769,95%CI 1.302-35.204);抗 rRNP 抗體陽性(p=0.075,OR=3.150,95%CI 0.871-11.389)。丘腦萎縮:SDI≥ 1(p=0.026,OR=3.987,95%CI 1.178-13.495)。皮層萎縮危險因素:左側中央前回:Fazekas評分≥3(p=0.043,OR=5.681,95%CI 1.053-30.663);SLE 所致 WBC 減低(p=0.018,OR=5.945,95%CI 1.364-25.917);合并橋本甲狀腺炎(p=0.046,OR=8.517,95%CI 1.035-70.065)。額中回前部皮層;WMHIs Fazekas≥2(p=0.005,OR=9.398,95%CI 1.948-45.349);年齡31 歲(p=0.043,OR=5.090,95%CI 1.054-24.585);病程(p=0.099,OR=1.012,95%CI 0.998-1.027)。白質結構異常危險因素:穹窿(柱/體部):SDI≥ 1(p=0.079,OR=3.055,95%CI 0.878-10.633);鞘注治療(p=0.055,OR=5.851,95%CI 0.962-35.595)。左側丘腦后輻射:SDI(p=0.020,OR=5.833,95%CI 1.328-25.628);肺部受累(p=0.027,OR=11.263,95%CI 1.309-96.882);合并高血壓(p=0.057,OR=6.380,95%CI 0.946-43.044);NP-SLEDAI(p=0.026,OR=1.292,95%CI 1.031-1.619)。7、可區(qū)分NPSLE與nonNPSLE、健康對照的最優(yōu)化、最簡易的MRI腦區(qū)測量指標組合為第三腦室體積+右側距狀旁厚度(AUC 0.848,靈敏度78.1%,特異度84.7%,95%CI 0.759-0.937)。結論:本研究再次證實了 SLE患者存在不同程度的腦萎縮及腦白質病變,即使在未發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的SLE患者中,且與年齡、病程、SDI評分相關。抗rRNP抗體是海馬萎縮的危險因素,與前額葉萎縮亦相關,通過影像學手段證實了抗rRNP與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NPSLE(尤其精神異常)有關,也證實了抗體介導的自身免疫性炎癥在損傷神經(jīng)元功能,導致NPSLE認知障礙等的機制中發(fā)揮重要作用。缺氧、高血壓是SLE患者后循環(huán)腦白質結構異常的危險因素。皮層萎縮主要累及頂枕葉、前額葉、邊緣葉皮層,與腦小血管病病變特點相符,Fazekas評分是其危險因素,亦證實血管因素在NPSLE發(fā)病機制中的作用。第三腦室體積聯(lián)合右側距狀溝旁厚度是區(qū)分NPSLE和nonNPSLE及健康對照的MRI良好指標。
【圖文】：

圖２本研宄技術路線示意圖逡逑２、ＭＲＩ掃描逡逑所有ＭＲＩ數(shù)據(jù)由３．邋０ＴＭＲ掃描儀（ＭＲ７５０，通用電氣醫(yī)療集團，密爾沃基，美逡逑國）獲得，，使用３２通道頭部線＿，受試者帶有用于限制頭部運動的泡沫墊和用逡逑于保護聽力的耳塞。所有受試者均進行了傳統(tǒng)ＭＲＩ、結構ＭＲＩ及靜息態(tài)功能ＭＲＩ逡逑序列的掃描。常規(guī)腦Ｈ加權（Ｔ１Ｗ）、Ｔ２加權（Ｔ２Ｗ）和液體衰減反轉恢復（ＦＬＡＩＲ）逡逑圖像可以排除其他嚴重的腦部疾病。所使用的核磁共振序列參數(shù)如下表１所示。逡逑ＤＴＩ圖像由基于臨床實際需要的單射回波平面成像序列獲得。逡逑１９逡逑

在ＭＲＩｃｒｏ軟件中，使用Ｔ２／ＦＬＡＩＲ圖像，將病變區(qū)域邊界用線條標記，然后逡逑依據(jù)Ｆａｚｅｋａｓ量表進行評分。Ｆａｚｅｋａｓ量表為０？６分，將腦室旁和深部白質病逡逑變分開評分，兩部分的分數(shù)之和計為總分，總分＞２分被認為異常。（表２圖３）逡逑２０逡逑
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R593.241

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8 李f

本文編號：2696301